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Transkript. In den letzten 40 Jahren waren Sie auf dem Entdeckungspfad einer bestimmten Methode zur Behandlung von Amyloidose. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Könnten Sie bitte Ihre Methode der Amyloidose-Behandlung genauer beschreiben? Welche Entdeckung haben Sie gemacht? Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Nun, meine Behandlungsmethode für jede Behandlung besteht zunächst darin, die Pathobiologie der Krankheit zu verstehen. Einschließlich Amyloidose. Es ist wichtig, eine neue Behandlung für jede Krankheit zu entwickeln. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Was ist die zugrunde liegende Anomalie in der Biologie? Wie funktioniert die Person, die an Amyloidose erkrankt ist? In erster Linie studiere ich das seit vielen Jahren. Welche Prozesse sind an der Amyloidbildung beteiligt? Warum verhalten sich diese Proteine so, wie sie es tun? Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Welche Eigenschaften hat das Amyloid, wenn es gebildet ist? Wie schädigt Amyloid das Gewebe? Wir sind zu diesem Schluss gekommen. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Möglicherweise ist dies einer der Gründe, warum der Körper die Amyloidfasern nicht entfernt. Denn mit ihnen ist immer ein anderes Protein verbunden. Wie ich schon sagte, gibt es ungefähr 30 verschiedene Moleküle. Sie sind verschiedene Proteine, die im Körper Amyloidfibrillen bilden können. Wir sehen sie bei verschiedenen Arten von Amyloidose. Aber es ist unabhängig von dem Protein, das die Amyloidfibrillen herstellt. An die Proteinfibrillen ist immer ein weiteres Protein gebunden. Dieses Protein heißt „Serum-Amyloid-P-Komponente“. Es ist kurz „SAP“. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Bevor ich auf dem Gebiet der Amyloidose arbeitete, war bekannt, dass dieses Protein in allen Amyloid-Ablagerungen vorkommt. Es war immer präsent. Aber niemand wusste, warum SAP da war. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Was es dort tat? Mein erstes Interesse an Amyloid wurde durch meine Entdeckung über SAP geweckt. Das Protein SAP konnte an Amyloidfibrillen binden. Tatsächlich Das SAP-Protein könnte sich in einer kalziumabhängigen Methode an eine Reihe anderer Dinge binden. Kalzium ist offensichtlich ein Mineral. Jeder hat Kalzium im Blut. Man muss es haben, um am Leben zu sein. Innerhalb des Körpers und außerhalb der Zellen, Es gibt immer Kalzium. Es gibt immer eine ziemlich große Menge an Kalzium. In Gegenwart dieses Kalziums bindet SAP an alle Amyloidfibrillen. Amyloidfibrillen können sich überall im menschlichen Körper bilden. Aber sie sind immer mit SAP beschichtet. Ich war fasziniert von Anfang an durch diese Tatsache.Alle Amyloid-Ablagerungen co dieses Protein enthalten. Dies ist immer vorhanden. Es ist entweder ein erstaunliches Epiphänomen oder es hat etwas mit der Amyloidose zu tun. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Diese Idee verfolge ich seit einigen Jahren. Wir haben nach und nach überzeugende Beweise gesammelt. Tatsächlich trägt die SAP-Bindung an Amyloidfibrillen sowohl zur Bildung als auch zur Persistenz von Amyloidose bei. Wir haben viele dieser Beweise entwickelt. Andere Leute haben bestätigende Beweise. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. So kam mir in den 1980er Jahren zum ersten Mal die Idee, das SAP von den Amyloid-Ablagerungen zu trennen. Wir haben zum ersten Mal ein kleines Molekül entdeckt. Dieses Molekül könnte in vitro SAP von Amyloidablagerungen in Organen verstorbener Menschen abspalten. Wir homogenisieren diese Organe mit unserer kleinen Chemikalie. Dann trennen wir diese beiden Komponenten. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Ich schrieb einen wissenschaftlichen Artikel, der dies als mögliche therapeutische Behandlungsmethode vorschlug. Dann habe ich alle großen Pharmaunternehmen der Welt besucht. Ich sagte. “Ich habe eine neue Idee für die mögliche Behandlung von Amyloidose”. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Sie sagten zu mir. “Was ist Amyloidose?” Es war eine seltene Krankheit und niemand interessierte sich sehr dafür. In dieser Zeit würden Pharmaunternehmen keine Anstrengungen unternehmen, um eine Behandlung für eine seltene Krankheit zu entwickeln. Es sei denn, die Krankheit hätte zumindest einen Markt von mehreren hundert Millionen Pfund pro Jahr. Das hat sich in den Jahrzehnten seitdem geändert. In den 1990er Jahren hatten wir viel mehr Hinweise auf SAP als Ziel der Amyloidose-Behandlung. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Ich habe einen Hochdurchsatz-Screen erfunden, um nach Molekülen zu suchen, die das tun würden, was ich wollte. Dies wäre, um SAP zu entfernen oder zu verhindern, dass SAP an Amyloidfibrillen bindet. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Dann konnte ich Roche, das Pharmaunternehmen in Basel, überzeugen. Sie vereinbarten, daran mitzuarbeiten. Sie machten ein Screening auf Medikamente. Wir fanden ein führendes Molekül als potenzielles Medikament gegen Amyloidose. Wir haben sehr schnell und erfolgreich ein wirklich vielversprechendes Medikament hergestellt. Dieses Medikament sollte das gesamte SAP aus Amyloidablagerungen entfernen. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Wir haben ihnen gerade ermöglicht, ein Programm zur Wirkstoffforschung zu starten, das war alles. Aber der Punkt, den ich anspreche, ist das. Damals, 10 Jahre nach dem ursprünglichen Vorschlag, als sie in den 1990er Jahren noch nicht einmal von Amyloidose gehört hatten. Die Pharmakonzerne waren sehr an Amyloid interessiert. Denn inzwischen hatte ein Mann namens George Glenner in Amerika das Protein identifiziert. Es bildet die Amyloid-Ablagerungen im Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit. Ich habe an systemischer Amyloidose gearbeitet. Dies ist sehr selten. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Aber die Alzheimer-Krankheit ist wahrscheinlich die viert- oder fünfthäufigste Todesursache in den Industrieländern. Es ist mit Abstand das teuerste in Bezug auf die Kosten für die Gesellschaft und die Familien. Sie waren sehr an einer Behandlung der Alzheimer-Krankheit interessiert. Dass ich mich in erster Linie für Amyloidose interessierte, war für sie nur ein Nebenthema. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Natürlich möchte ich auch Alzheimer heilen. Wir haben uns sehr gefreut, daran zusammenzuarbeiten. Was wir entwickelt haben, war ein Molekül. Es sah aus wie ein potenzielles Medikament. Wir hofften, dass es bei der Alzheimer-Krankheit SAP aus Amyloid-Ablagerungen im Gehirn entfernen würde. Es wird auch Amyloid bei systemischer Amyloidose entfernen. Obwohl Roche daran nicht so interessiert war. Damals waren wir mit der Medikamentenversorgung fertig. Das gesamte regulatorische Material war vorhanden. Toxikologie war gemacht worden. Das Medikament erwies sich als sehr sicher und gut verträglich für Tiere. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Wir waren bereit, eine klinische Studie durchzuführen. Das Pharmaunternehmen Roche hat sich entschieden, die Entwicklung nicht weiter zu verfolgen. Aus den Gründen, die alle großen Pharmakonzerne betreffen. Sie haben begrenzte Ressourcen. Klinische Studien sind unglaublich teuer. Daher entschieden sie, dass dies eine zu spekulative Idee oder was auch immer war. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Es gab eine Reihe von Gründen. Darauf müssen wir nicht eingehen. Aber sie beschlossen, damit aufzuhören. Aber sehr großzügig ließen sie uns das Medikament bei Amyloidose weiter studieren. Wir haben dieses Medikament zu diesem Zeitpunkt noch nicht bei der Alzheimer-Krankheit untersucht. Wir haben es nur bei Amyloidose untersucht. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Hier in diesem Zentrum haben wir das Medikament zum ersten Mal Menschen mit systemischer Amyloidose verabreicht. Zu unserem Erstaunen verschwand das SAP aus dem Blutkreislauf von Patienten mit Amyloidose. Dies war nicht der Zweck unserer Behandlung. Der Zweck bestand darin, die Bindung von SAP an die Amyloidablagerungen zu verhindern. Wir wollten das SAP entfernen, das sich bereits auf den Amyloid-Ablagerungen befand. Wir wollten es komplett entfernen. Denn meine Hypothese war, dass das SAP das Amyloid vor dem Abbau schützt. SAP verhindert, dass Amyloid von den Zellen entfernt wird, dies sollte dies tun. Dies ist immer noch meine Hypothese der Amyloidose. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Der Körper sollte Amyloid aus den Ablagerungen entfernen. Genau! Die Zellen, die Amyloid entfernen. Sie haben keine Rezeptoren. Es gibt keinen Erkennungsmechanismus für SAP. Die Zellen sehen also einen mit SAP beschichteten Amyloidklumpen im Gewebe. Es sieht einfach aus wie SAP, dass sich Zellen täglich im Blut treffen. Es sieht für die Zellen nicht nach etwas Abnormalem aus. Meine Hoffnung war das. Meine Hoffnung ist immer noch potenziell dies. Wir mussten alle SAP entfernen. Dann würden die Zellen abnormale Amyloidfibrillenstrukturen sehen. Sie würden Amyloidfibrillen bei Amyloidose loswerden. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Wir können Zellen in vitro im Reagenzglas mit Fibrillen füttern. Sie entfernen sie sehr schön. Aber sie tun es nicht im Körper. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Das war also die Hypothese. Wir gaben die Medikamente an Menschen mit systemischer Amyloidose. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Die Patienten hatten es zuerst. Es wurden keine klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen mit diesem Molekül durchgeführt. Weil es ein sicheres Molekül war. In dieser Ära der Medikamentenentwicklung erlaubte Ihnen das Gesetz dies. Es ging direkt bei Patienten mit schwerer Amyloidose ein. Sie haben es sehr gut vertragen. Es ist, soweit wir wissen, völlig ungefährlich. Wir haben jetzt fast 20 Jahre Erfahrung mit diesem Medikament. Es scheint ein sehr sicheres Molekül zu sein. Es entfernte das SAP aus dem Blut. Wir haben einen neuen pharmakologischen Mechanismus entdeckt. Es entstand, weil das Medikament Paare der SAP-Moleküle im Blut vernetzt. Es verwandelt sie in einen abnormalen Komplex. Dies wird von den Leberzellen als abnormal erkannt. Die Leber entfernt diesen abnormalen Amyloidkomplex. Sobald Sie dieses Medikament verabreichen, sinkt die SAP-Konzentration im Blut schnell. An einem Tag oder so ist SAP praktisch komplett verschwunden. Es wird nicht vollständig entfernt, weil der Körper es immer wieder herstellt. Aber es ist fast alles weg. Das war eine Überraschung und eine neue Entdeckung. Es war eine neue Erfindung. Dadurch konnten wir es patentieren. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Dies ist ein wesentlicher erster Schritt für die kommerzielle Entwicklung eines neuen Medikaments zur Heilung von Amyloidose. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Wir hofften, dass dieser Prozess das SAP aus dem Amyloid entfernen würde. Es stellte sich heraus, dass das Medikament nicht stark genug ist. Es wird von SAP nicht mit einer ausreichend hohen Affinität gebunden, um erfolgreich mit der Bindung von SAP an Amyloid zu konkurrieren. Unser Medikament entfernt das SAP aus dem Blut. Es entfernt viel SAP aus dem Amyloid. Weil das Amyloid mit SAP-Wechselwirkung reversibel ist. Wir entfernen viel SAP aus dem Amyloid. Aber etwas Amyloid bleibt immer zurück. In unserer klinischen Studie mit 30 Patienten haben wir mehrere Ergebnisse entdeckt. Patienten mit Amyloidose wurden ein bis zwei Jahre lang behandelt. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Das Medikament ist wunderbar sicher. Es gab keine Nebenwirkungen durch das Medikament. Es gab keine nachteiligen Auswirkungen aus dem Abbau von SAP. Aber Amyloid-Ablagerungen gingen nicht weg. Dies wollten wir erreichen. Amyloidose ging nicht weg. Da saßen wir fest. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Was macht man als nächstes? Ich dachte darüber nach. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Es ermöglichte mir, eine andere neue Idee zu haben. Dies ist eine wichtige Methode der Amyloidose-Therapie. Der Körper entfernt Schmutz. Der Körper entfernt abnorme Dinge, die in den Körper gelangen. Dies ist die Verwendung von Antikörpern. Manchmal bekommen Sie Bakterien in Ihren Körper oder Viren. Der Körper reagiert mit der Bildung von Antikörpern. Dies sind spezifische Proteine, die genau dieses abnormale Objekt erkennen. Dann gibt es eine ganze Reihe von Mechanismen, an denen viele andere Proteine und komplexe Mechanismen und Zellen beteiligt sind. Antikörper können die Entfernung von Zielobjekten auslösen. Antikörper binden an Dinge, die aus dem Körper entfernt werden müssen. Wir hatten einen Antikörper gegen SAP, der auf Amyloidablagerungen abzielt. Aber das konnte man nicht Leuten geben, die noch SAP im Umlauf hatten. Unser niedermolekulares Medikament entfernte das gesamte SAP effektiv aus dem Blut. Aber es entfernte nicht das gesamte SAP aus Amyloid. Es ermöglichte zum ersten Mal, Antikörper gegen SAP zu verabreichen, um das restliche SAP in den Amyloidablagerungen zu bekämpfen. Wir könnten physiologische Prozesse der Entfernung auslösen. Dies war ein sehr neuartiges Konzept. Wir haben das Experiment zunächst an Mäusen geplant. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Wir können Amyloidablagerungen bei Mäusen experimentell induzieren. Mäuse sind das einzige handhabbare experimentelle Modell zur Untersuchung von Amyloidose. Wir haben uns vorgenommen, dies zu tun. Wir hatten die Mäuse, die für humanes SAP transgen gemacht wurden. Sie sind wie Menschen in Bezug auf SAP. Sie haben Maus-Amyloid mit menschlichem SAP darauf. Wir können ihnen unsere niedermolekularen Medikamente geben. Dann geben wir ihnen eine Antikörperspritze und sehen, was passiert. Das haben wir im Labor besprochen. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Ich sagte zu meinen Kollegen über Amyloidose-Heilung. “Eines von zwei Dingen kann passieren. Die Mäuse könnten explodieren. Denn wir werden schreckliche Folgen dieser Reaktion in ihren mit Amyloid gefüllten Organen haben. Oder das System wird tun, was es tun soll. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Dies ist die Entfernung von Amyloidose-Ablagerungen. Ich hatte den Amyloidose-Antikörper speziell entwickelt, um den Weg zur Entfernung der Ablagerungen zu fördern. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Das ist passiert. Wir haben die Behandlung durchgeführt die Mäuse. Keine von ihnen starb. Keine wurde krank. Wir haben sie einen Monat später angeschaut. Das gesamte Amyloid war weg, wie von Zauberhand! Das war also ein dramatischer Schritt vorwärts, das war 2005. Dann mussten wir es mehr erforschen und zeigen es war reproduzierbar. Es ist zu 100 % reproduzierbar. Es geschah immer in den Experimenten. Professor Dr Zwischen den Jahren um 2000 wir gaben das CPHPC-Medikament. So heißt unser niedermolekulares Medikament. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Das haben wir zum ersten Mal Patienten gegeben. Bis dahin hatte Roche uns das kleine Molekül zur Therapie der Amyloidose komplett veräußert. Wir haben uns zu einem Spin-Out-Unternehmen des University College London gebildet. Wir besaßen es. Wir konnten es zusammen mit den neuen Patenten auf die neue Erfindung lizenzieren. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Das ging an GlaxoSmithKline. Sie entwickeln eine Amyloidose-Behandlung für Patienten. Bisher sieht es sehr vielversprechend aus. Im New England Journal of Medicine wurde im Juli 2015 über eine Phase-1-Studie zu Amyloidose berichtet. Wir haben gezeigt, dass Patienten mit systemischer Amyloidose diese Behandlung erhielten. Ein niedermolekulares Medikament namens CPHPC entfernte SAP aus dem Blut. Etwas SAP blieb etwas im Amyloid zurück. Eine Einzeldosis und jetzt ein paar Dosen von Amyloidose-Medikamenten wurden ausprobiert. Professor Dr. Mark Pepys, MD, medizinische Zweitmeinung Amyloidose. Wir haben einigen dieser Patienten mit Amyloidose bis zu drei Dosen gegeben. Die Behandlung entfernt das Amyloid nach und nach. Es entfernte Amyloid dramatisch aus der Leber, der Milz und den Nieren. Wir haben in dieser ersten Amyloidose-Studie keine Patienten mit schwerer Herzbeteiligung getestet. Wir haben es aus Sicherheitsgründen gemacht. Denn dies ist eine sehr revolutionäre und ungewöhnliche Behandlung der Amyloidose. Es wurde noch nie gegeben. Wir waren also sehr vorsichtig damit. Bisher scheint ein Medikament einigermaßen gut verträglich zu sein. Es ist sicher, Amyloidose zu behandeln. Es hat sich bewährt. Es ist geplant, eine klinische Phase-2-Studie zur Behandlung von Amyloidose durchzuführen. Es wird sich um die kardiale Amyloidose kümmern. Dr. Anton Titov, MD, beste Amyloidose-Behandlung. Dies ist das Wichtigste, was wir behandeln müssen. Es wird ein wirksames Medikament zur Heilung von Amyloidose werden.