Rapamycin bei Alzheimer: Hürden einer vielversprechenden Therapie überwinden

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• Versagen der Alzheimer-Forschung in der Altersbiologie
• Dringlichkeit von Rapamycin-Studien am Menschen
• Herausforderung der Finanzierung von Generika
• Reputationsproblem von Rapamycin
• Aufklärung von Missverständnissen zu Nebenwirkungen
• Wandel der klinischen Wahrnehmung
• Vollständiges Transkript

Versagen der Alzheimer-Forschung in der Altersbiologie

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identifiziert ein grundlegendes Versagen in der Alzheimer-Forschung. Er betont, dass das biologische Altern der größte Einzelrisikofaktor für die Entwicklung von Alzheimer ist. Trotz dieses klaren Zusammenhangs hat die Forschungsgemeinschaft diese kritische Verbindung weitgehend ignoriert. In seinem Gespräch mit Dr. Anton Titov, MD, bezeichnet Dr. Kaeberlein dieses Versäumnis als "beschämend".

Mehr als die Hälfte des Budgets des National Institute on Aging ist für die Alzheimer-Forschung vorgesehen. Doch nur ein kleiner Teil davon fließt in die Erforschung der zugrunde liegenden Altersbiologie. Nach Dr. Kaeberlein stellt diese Fehlverteilung der Ressourcen einen erheblichen strategischen Fehler dar. Die kürzliche Zulassung eines Amyloid-beta-Medikaments, das Patienten nicht hilft, unterstreicht diesen fehlerhaften Ansatz zusätzlich.

Dringlichkeit von Rapamycin-Studien am Menschen

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, betont, dass klinische Studien mit Rapamycin bei Alzheimer bereits vor fünfzehn Jahren hätten beginnen müssen. Er äußert tiefe Frustration über die Untätigkeit der Alzheimer-Forschungs- und klinischen Gemeinschaft. Seiner Ansicht nach sollten sich diese Gemeinschaften "schämen", Rapamycin nicht im Kontext von Demenzerkrankungen getestet zu haben.

Im Gespräch mit Dr. Anton Titov, MD, hebt Dr. Kaeberlein die nachgewiesene Wirksamkeit von Rapamycin in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit hervor. Das Medikament zeigt erhebliches Potenzial, das Fortschreiten von Demenz zu verzögern oder möglicherweise zu verhindern. Trotz überwältigender präklinischer Evidenz fehlen humanmedizinische Studien auffällig in der Forschungslandschaft.

Herausforderung der Finanzierung von Generika

Der Generikastatus von Rapamycin stellt erhebliche Finanzierungsprobleme für klinische Studien dar. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, räumt ein, dass Pharmaunternehmen keinen finanziellen Anreiz haben, Generika zu entwickeln. Dieses Gewinnmotiv trägt zum langsamen Fortschritt der Rapamycin-Forschung bei Alzheimer bei.

Dr. Anton Titov, MD, zieht Parallelen zu anderen generischen Präventionsmedikamenten wie Aspirin. Diese Medikamente zeigen erhebliche gesundheitliche Vorteile, erhalten jedoch aufgrund ihres Generikastatus begrenzte Forschungsmittel. Regierungen weltweit tragen hohe Kosten für die Alzheimer-Versorgung, doch öffentliche Gesundheitsbehörden haben Rapamycin-Studien trotz potenzieller langfristiger Einsparungen nicht priorisiert.

Reputationsproblem von Rapamycin

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, identifiziert die Reputation als primäre Barriere für die Rapamycin-Forschung. Das Medikament erwarb seinen Ruf als Immunsuppressivum bei Organtransplantationspatienten. In hohen täglichen Dosen zeigte Rapamycin in dieser vulnerablen Population verschiedene Nebenwirkungen.

Dieser historische Kontext erzeugte anhaltend negative Wahrnehmungen unter Ärzten. Viele Kliniker pflegen veraltete Ansichten über das Sicherheitsprofil von Rapamycin, ohne neuere Dosierungsschemata zu berücksichtigen. Dr. Kaeberlein erläutert diese Reputationsherausforderung während seines Interviews mit Dr. Anton Titov, MD.

Aufklärung von Missverständnissen zu Nebenwirkungen

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, klärt erhebliche Missverständnisse über Rapamycin-Nebenwirkungen auf. Die Daten zeigen eindeutig, dass die niedrigdosierte, intermittierende Anwendung minimale Risiken birgt. Bei gesunden Menschen, die wöchentlich niedrige Dosen einnehmen, sind die Nebenwirkungen sehr gering und oft nicht von Placebo zu unterscheiden.

Dr. Kaeberlein betont, dass die Erfahrung von Transplantationspatienten nicht die Sicherheit von Rapamycin in Präventionskontexten widerspiegelt. Selbst wenn Nebenwirkungen signifikanter wären, würde der potenzielle Nutzen einer 10-15-jährigen Verzögerung von Alzheimer das Risiko rechtfertigen. Diese Perspektive fehlt in klinischen Diskussionen über Rapamycin weitgehend.

Wandel der klinischen Wahrnehmung

Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, äußert vorsichtigen Optimismus bezüglich des Wandels klinischer Wahrnehmungen. Er verweist auf wachsendes Forschungsinteresse an zellulärer Seneszenz in verschiedenen Krankheitsgemeinschaften. Dies repräsentiert einen graduellen Paradigmenwechsel hin zur Anerkennung der Rolle der Altersbiologie bei altersassoziierten Erkrankungen.

Dr. Kaeberlein räumt ein, dass die Veränderung medizinischer Perspektiven erhebliche Zeit und Evidenz erfordert. In seiner Diskussion mit Dr. Anton Titov, MD, beschreibt er seine wechselnde Frustration und seinen Optimismus. Er glaubt, dass sich Momentum für eine ordnungsgemäße Evaluation des Potenzials von Rapamycin bei Alzheimer und anderen altersassoziierten Erkrankungen aufbaut.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Wenn wir beispielsweise über die Alzheimer-Krankheit sprechen und Milliarden für gescheiterte Medikamente ausgegeben wurden – hätten diese nicht in die Altersforschung umgeleitet werden können, angesichts der niederschmetternden Bilanz? Und Rapamycin ist, wie Sie in Ihren peer-reviewten Artikeln geschrieben haben, ebenfalls mit der Alzheimer-Krankheit verbunden. Ist es also Zeit für eine klinische Studie mit Rapamycin bei Alzheimer?

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Ja, es war Zeit für eine klinische Studie mit Rapamycin bei Alzheimer bereits vor fünfzehn Jahren, als ich es erstmals vorschlug. Ich wäre untertreibend, wenn ich sagte, ich sei nicht frustriert vom mangelnden Interesse der Alzheimer-Gemeinschaft, erstens an der Biologie des Alterns, und zweitens speziell an Rapamycin. Ich denke, sie sollten sich schämen.

Es gibt keine Entschuldigung dafür, dass Rapamycin bisher nicht im Kontext von Alzheimer und anderen Demenzerkrankungen getestet wurde. Es ist ein Versagen der Alzheimer-Forschungsgemeinschaft. Es ist ein Versagen der Alzheimer-klinischen Gemeinschaft, meiner Ansicht nach.

Also ja, ich sehe dort viel Potenzial. Ich denke jedoch, nochmal einen Schritt zurücktretend, das größere Problem ist – und dies ist nicht einzigartig für die Alzheimer-Forschungsgemeinschaft, aber ich denke, es ist besonders relevant in diesem Kontext – wir wissen, dass biologisches Altern der größte Risikofaktor für Alzheimer ist. Das ist kristallklar.

Die Tatsache, dass die Alzheimer-Forschungsgemeinschaft dieser Verbindung keine Aufmerksamkeit geschenkt hat, ist meiner Ansicht nach beschämend. Es ist immer noch der Fall, dass mehr als die Hälfte des Budgets des National Institute on Aging speziell für die Erforschung von Alzheimer ausgegeben wird, ohne die Rolle des biologischen Alterns bei Alzheimer zu berücksichtigen.

Ein viel kleinerer Teil des Budgets fließt in das Verständnis der Biologie des Alterns. Also ich denke, das ist ein Fehler. Ich denke, es sollte jedem, der aufpasst, klar sein, dass dies ein Fehler war.

Und ich denke, die Tatsache, dass wir jetzt ein zugelassenes Medikament haben, das Amyloid-beta targetiert, aber Patienten nicht hilft, sollte den Menschen ebenfalls klar machen, dass es ein riesiger Fehler war, all unsere Bemühungen auf die Erforschung von Amyloid-beta zu konzentrieren, anstatt zu studieren, was die permissive Physiologie für Alzheimer schafft, nämlich den biologischen Alterungsprozess.

Also ich würde sicherlich hoffen, dass sich das ändert. Es dauert in der Biomedizin lange, bis Paradigmen wechseln. Ich habe das Gefühl, dass dies langsam passiert.

Ich habe das Gefühl, dass Menschen beginnen, die Verbindung zwischen den biologischen Mechanismen des Alterns und Alzheimer sowie anderen altersassoziierten Erkrankungen zu verstehen. Ich denke, das Wachstum der Forschung zu beispielsweise seneszenten Zellen in der Alzheimer-Forschungsgemeinschaft, der Adipositas-Gemeinschaft, der Krebsgemeinschaft, ist ein Indikator dafür, dass endlich, endlich die biomedizinische Gemeinschaft beginnt, auf das zu achten, was wir ihnen seit vielen Jahren sagen.

Nämlich dass diese Merkmale des biologischen Alterns sicherlich ein permissives Umfeld für altersassoziierte Erkrankungen schaffen und potenziell eine kausale Rolle bei altersassoziierten Erkrankungen spielen. Aber bis zu einem gewissen Grad spielt das keine Rolle, wenn wir diese Biologie verstehen können. Wir können eingreifen, bevor Menschen krank werden, und sie davon abhalten, Alzheimer, altersassoziierte Krebserkrankungen, Nierenerkrankungen, Herzerkrankungen oder Immunseneszenz zu entwickeln.

Richtig, all diese Sammlung von Erkrankungen, bei denen das biologische Alter der größte Risikofaktor ist. Also ja, ich meine, frustrierend, ja. Optimistisch, dass sich Dinge ändern, ja. Also ich hoffe, das wird so weitergehen.

Dr. Anton Titov, MD: Denken Sie, dass es etwas kontrovers ist? Ich sprach in London mit einem sehr renommierten Mathematiker, der eine kritische Rolle bei der Bestimmung der präventiven Wirkung von Tamoxifen auf Brustkrebs spielte, Dr. Jack Cuzick, und er sagte, Aspirin sei der zweitwichtigste Schritt zur Krebsprävention nach dem Rauchstopp. Und offensichtlich gibt es viel Forschung, aber Aspirin ist generisch, deshalb kann die Pharmaindustrie nicht Milliarden mit weit verfügbaren Generika verdienen.

Also gibt es weniger Antrieb, sehr teure klinische Studien durchzuführen. Rapamycin ist generisch. Denken Sie, dass dies etwas mit der Zurückhaltung bei der Hauptfinanzierung von klinischen Studien zu Alzheimer oder anderen Demenzerkrankungen und Rapamycin zu tun hat, obwohl diese nicht notwendigerweise von der Pharmagemeinschaft, sondern von öffentlichen Gesundheitsbehörden finanziert werden? Schließlich sind es die Regierungen weltweit, die erhebliche Kosten für die Versorgung von Alzheimer-Patienten tragen. Es geht nicht nur um die Pharmaindustrie.

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Ja, also das ist eine gute Frage. Ich denke, das ist Teil davon. Ich denke nicht, dass das die primäre Herausforderung ist, aber absolut, ich denke, die Tatsache, dass es keinen finanziellen und gewinnorientierten Anreiz gibt, Rapamycin zu entwickeln, hat zum langsamen Tempo beigetragen.

Aber eigentlich ist das größere Problem die Reputation. Und das stammt aus der Tatsache, dass Rapamycin zuerst bei Organtransplantationspatienten verwendet und von der FDA zugelassen wurde. Also erwarb es den Ruf als Immunsuppressivum, das in dieser Patientengruppe eine Sammlung von nicht schrecklichen, aber nicht großartigen Nebenwirkungen hat.

In hohen, täglichen Dosen bei Organtransplantationspatienten gibt es eine lange Liste von Nebenwirkungen, die zumindest etwas mit Rapamycin assoziiert wurden. Und so gibt es in der klinischen Gemeinschaft, aufgrund der Art und Weise, wie es entwickelt und verwendet wurde, eine Wahrnehmung unter vielen Ärzten, dass Rapamycin schlechte Nebenwirkungen hat.

Die Daten sind meiner Meinung nach klar. Ich denke, die meisten Menschen, die die Studien zur wöchentlichen niedrigdosierten Rapamycin-Anwendung bei gesunden Menschen gelesen haben, werden dem zustimmen, dass in diesem Kontext die Nebenwirkungen von Rapamycin sehr gering sind. Und tatsächlich in den meisten Fällen nicht von einem Placebo unterscheidbar.

Aber weil der Ruf bereits da ist, ist es schwierig, ich habe festgestellt, in der klinischen Gemeinschaft, ein Reputationsproblem zu überwinden. Also ich denke, es ist die Kombination aus fehlendem Gewinnmotiv und vielleicht noch mehr der Reputationsherausforderung, die Rapamycin hat, als Barriere für die Finanzierung klinischer Studien außerhalb der Pharmagemeinschaft.

Aus meiner persönlichen Erfahrung kann ich berichten: Wenn man Gespräche mit Vertretern der Alzheimer-Gesellschaft und anderen potenziellen Förderern solcher Studien führt und ihnen Daten vorlegt, die zeigen, dass Rapamycin in jedem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit sowie bei normativer Alterung von Mäusen für Demenz und Parkinson-Krankheit wirkt – und zwar gut wirkt –,

sind sie zunächst begeistert von der Möglichkeit einer klinischen Studie. Dann sprechen sie jedoch mit einem Arzt, der nichts über die Daten weiß, vermutlich noch nie Rapamycin eingesetzt hat, aber hört, dass es viele Nebenwirkungen habe. Und ihr Experte bestätigt: »Ja, Rapamycin hat viele Nebenwirkungen«, woraufhin ihr Interesse an einer Erforschung bei Alzheimer nachlässt.

Ich denke, das war ein Problem. Ich verstehe auch nicht ganz, warum – selbst wenn die Nebenwirkungen von Rapamycin in diesem Kontext vergleichbar wären mit denen bei Organtransplantationspatienten –, ich mir sicher bin, dass eine geliebte Person mit Alzheimer und ich selbst bereit wären, dieses Maß an Nebenwirkungen zu tolerieren, wenn man die Alzheimer-Krankheit um zehn oder fünfzehn Jahre verzögern oder vielleicht sogar ganz verhindern könnte.

Daher verstehe ich die Bedenken wegen der Nebenwirkungen noch immer nicht. Zudem sind sie nicht real. Und ich finde das bedauerlich. Allmählich ändert sich das nun wieder.

Ich schwanke zwischen Frustration darüber, wie lange dies gedauert hat, und Optimismus, dass endlich – so habe ich das Gefühl – eine gewisse Dynamik entsteht, bei der man beginnt, tatsächlich Daten zu Nebenwirkungen und Risiken zu sammeln und langsam die Wahrnehmung von Rapamycin in der klinischen Welt zu verändern. Dennoch wird es ein langer Weg sein, aber ich denke, das war eines der Haupthindernisse für solche klinischen Studien bei Erkrankungen wie Alzheimer.