Der mTOR-Signalweg: Bedeutung für Alterung, Autismus und Erkrankungen

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• Grundlagen der mTOR-Biologie
• Rolle von mTOR in der Entwicklung
• mTOR-Hyperaktivierung bei Erkrankungen
• Therapeutisches Potenzial von Rapamycin
• Nebenwirkungen von Rapamycin
• Zukünftige Anwendungen von Rapamycin
• Vollständiges Transkript

Grundlagen der mTOR-Biologie

Laut Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, fungiert mTOR als evolutionär konservierte zentrale Steuerstelle. Es erfasst Umweltbedingungen – insbesondere Nährstofflevel – und reguliert entsprechend das Zellwachstum. Hohe Nährstoffkonzentrationen signalisieren mTOR, Wachstum und Vermehrung zu fördern. Diese grundlegende Rolle bedeutet, dass mTOR an nahezu jedem biologischen Prozess beteiligt ist. Eine Störung von mTOR kann diese Prozesse erheblich beeinflussen.

Rolle von mTOR in der Entwicklung

mTOR ist für die normale Entwicklung unverzichtbar. Wie Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, betont, überleben Mäuse ohne funktionelles mTOR nicht bis ins Erwachsenenalter. Fast jeder Entwicklungsprozess erfordert eine mTOR-Aktivierung für korrektes Wachstum. Die Aufrechterhaltung dieser Aktivierung nach Abschluss der Entwicklung ist jedoch häufig nicht optimal für langfristige Gesundheit und Langlebigkeit. Dies erzeugt einen biologischen Zielkonflikt zwischen Wachstum und Alterung.

mTOR-Hyperaktivierung bei Erkrankungen

Eine Hyperaktivierung von mTOR im Erwachsenenalter treibt viele pathologische Zustände an. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, weist darauf hin, dass die Mehrheit der altersassoziierten Erkrankungen mit einer mTOR-Überaktivität einhergeht. Dazu zählen auch Störungen, die während der Entwicklung beginnen, wie bestimmte Formen von Autismus, pädiatrische Krebserkrankungen und Autoimmunerkrankungen. Die konkrete Krankheitsmanifestation hängt davon ab, welches Gewebe von der mTOR-Hyperaktivierung betroffen ist. Dies erklärt die breite Palette an Erkrankungen, die mit diesem Signalweg verbunden sind.

Therapeutisches Potenzial von Rapamycin

Rapamycin, ein mTOR-Inhibitor, zeigt bedeutendes therapeutisches Potenzial. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, erläutert, dass eine Hemmung von mTOR nach Abschluss der Entwicklung die Alterung verlangsamen und sogar funktionelle Abbauprozesse umkehren kann. In Modellorganismen verlängert es die Lebensspanne. Die Fähigkeit des Medikaments, mTOR-Hyperaktivierung entgegenzuwirken, macht es bei verschiedenen Störungen wirksam. Dr. Kaeberlein betont jedoch, dass Rapamycin kein Wundermittel ist, seine Effekte aber auf soliden biologischen Grundlagen beruhen.

Nebenwirkungen von Rapamycin

Wie jedes wirksame Medikament birgt Rapamycin das Risiko von Nebenwirkungen. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, unterstreicht, dass eine unangemessene Hemmung von mTOR schädlich sein kann. Diese Nebenwirkungen treten besonders bei höheren Dosierungen auf, ähnlich wie bei Kalorienrestriktion. Das Verständnis der Balance zwischen Nutzen und Risiko ist entscheidend für die klinische Anwendung. Dr. Anton Titov, MD, und Dr. Kaeberlein diskutieren die Bedeutung dieses vorsichtigen Ansatzes.

Zukünftige Anwendungen von Rapamycin

Die Zukunft von Rapamycin reicht weit über seine ursprüngliche FDA-Zulassung zur Verhinderung von Organtransplantatabstoßung hinaus. Dr. Matt Kaeberlein, MD, PhD, ist besonders von seinem Potenzial für altersbedingte Erkrankungen begeistert. Er verweist auch auf neu auftretende Off-Label-Anwendungen, etwa in der Psychiatrie. Einige Psychiater berichten von bemerkenswerten Effekten, wenn Rapamycin mit anderen psychiatrischen Medikamenten kombiniert wird. Dr. Kaeberlein erwartet, dass sich die klinischen Indikationen für Rapamycin in den kommenden Jahren erheblich erweitern werden.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Wenn wir auf molekularer Ebene in die Biochemie eintauchen – Sie haben umfangreiche Forschung betrieben, insbesondere zur Modulation des mTOR-Signalwegs bei Alterung und Gesundheit. Sie haben ausführlich über die Verbindungen des mTOR-Signalwegs mit Autismus, Epilepsie und polyzystischer Nierenerkrankung geschrieben.

Können Sie dieses sehr umfangreiche Thema mTOR in Gesundheit, Alterung und Erkrankungen beim Menschen kurz zusammenfassen, wie es sich auf normale Alterung, aber auch auf Autismus, Epilepsie und polyzystische Nierenerkrankung bezieht? Wie Sie in Ihren Schriften erwähnt haben—

Dr. Matt Kaeberlein, MD: Sicher. Dies wird eine Verallgemeinerung sein, denn um diesem Thema gerecht zu werden, müsste man einen tiefen Einblick nehmen, der Stunden dauern würde.

Eine Möglichkeit, mTOR zu verstehen, ist, dass es ein evolutionär hochkonservierter zentraler Knotenpunkt zur Erfassung der Umwelt und anschließenden Regulation von zellulärem, gewebespezifischem, organischem oder organismischem Wachstum basierend auf Umweltbedingungen ist. Wenn die Nährstofflevel in der Umwelt hoch sind, ist das aus evolutionärer Perspektive ein Signal zu Wachstum und Reproduktion. Es macht nur Sinn zu wachsen und sich zu vermehren, wenn Nahrung verfügbar ist, und mTOR ist wahrscheinlich der wichtigste Akteur in diesem Entscheidungsprozess.

Weil mTOR so fundamental für Zellwachstum und -teilung ist, spielt es eine Rolle in nahezu jedem biologischen Prozess, den man sich vorstellen kann. Wenn man mTOR stört, kann man diesen Prozess stören. Für die Entwicklung ist mTOR essenziell. Wenn man eine Maus ohne mTOR erzeugt, erhält man eine tote Maus. Sie kann nicht wachsen und erwachsen werden. Fast jeder Entwicklungsprozess beinhaltet die Aktivierung von mTOR.

Was häufig passiert, ist, dass nach Abschluss der Entwicklung die mTOR-Aktivierung auf einem Level aufrechterhalten wird, das suboptimal für Gesundheit und Langlebigkeit ist. Im Kontext der Alterung wurde beobachtet, dass wenn man mTOR nach der Entwicklung mit Rapamycin hemmt, man die Alterung verlangsamt, in einigen Fällen funktionelle Abbauprozesse umkehrt und die Lebensspanne erhöht.

Per Definition sagt uns das, dass die Aktivierung von mTOR im Erwachsenenalter suboptimal für Langlebigkeit ist. Sie mag optimal für Reproduktion sein, aber hat Kosten in Bezug auf Langlebigkeit. Die Konsequenz von Hyperaktivierung von mTOR während des Erwachsenenalters ist das Auftreten vieler verschiedener pathologischer Zustände.

Tatsächlich haben die Mehrheit der pathologischen Zustände, die mit Alterung einhergehen, eine Rolle für Hyperaktivierung von mTOR in diesen Prozessen. Das erklärt, warum ein Medikament wie Rapamycin, das mTOR hemmt, diese pathologischen Konsequenzen der Alterung verzögert oder umkehrt.

Worauf Sie angespielt haben, ist eine wirklich interessante andere Konsequenz der Rolle, die mTOR als fundamentaler Wachstumsförderer spielt. Es gibt eine Vielzahl von Störungen, die zumindest während der Entwicklung beginnen können, die durch Überaktivierung von mTOR über das für Wachstum und Entwicklung benötigte Level hinaus verursacht werden. Das führt, oder trägt zumindest bei, zu Dingen wie Autismus, bestimmten pädiatrischen Krebserkrankungen oder bestimmten lebenslangen Autoimmunstörungen.

Diese können direkt auf die Hyperaktivierung von mTOR zurückverfolgt werden. Daher erhält man diese Sammlung von Störungen, die oberflächlich betrachtet nicht offensichtlich verbunden sind. Es ist nicht offensichtlich, warum Alterung durch denselben biologischen Signalweg in derselben Richtung wie Autismus beeinflusst werden sollte.

Aber wenn man mehr über die fundamentale Rolle nachdenkt, die mTOR in der Entwicklung von so ziemlich jedem Gewebe und Organ im Körper spielt, beginnt es verständlicher zu werden. Wenn man Hyperaktivierung von mTOR in einem spezifischen Gewebe erhält, wird das zu einem spezifischen Krankheitszustand führen, der anders aussieht als Hyperaktivierung von mTOR in einem anderen Gewebe oder auf einem anderen Level.

Das trägt zu dieser Diversität pathologischer Zustände bei, bei denen mTOR-Hyperaktivierung eine Rolle zu spielen scheint, und Rapamycin scheint vorteilhafte Effekte zu haben. Ich bin vorsichtig, nicht einmal annähernd zu sagen, dass Rapamycin ein Wundermittel ist. In mancher Hinsicht lässt es das wie ein Wundermittel klingen, dass es all diese verschiedenen Erkrankungen zu beeinflussen scheint. Es ist keins. Die Biologie ergibt viel Sinn, wenn man sie versteht.

Es ist wichtig zu verstehen, dass, genau wie bei Kalorienrestriktion, wir über das Risiko von Nebenwirkungen gesprochen haben. Es gibt Risiken von Nebenwirkungen durch unangemessene Hemmung von mTOR. Wir wissen, dass Rapamycin Nebenwirkungen hat, besonders bei höheren Dosierungen.

Es ist kein perfektes Medikament, aber ich denke, es hat viel Potenzial, nützlich für eine Vielzahl interessanter und nicht offensichtlich verbundener Störungen bei Menschen zu sein. Ich bin am meisten begeistert vom potenziellen Nutzen von Rapamycin für altersbedingte Erkrankungen, aber ich denke, es hat auch Potenzial für verschiedene andere Arten von Störungen.

Nur um ein Beispiel zu geben: Ich kenne jetzt einige Psychiater, die bemerkenswerte Effekte von Rapamycin bei psychiatrischen Störungen in Kombination mit anderen häufig verwendeten psychiatrischen Medikamenten beobachten. Ich denke, wir werden in den nächsten Jahren ein Aufkommen von Rapamycin für Störungen oder Indikationen sehen, die nicht mit dem verbunden sind, wofür Rapamycin ursprünglich von der FDA zugelassen wurde, nämlich zur Verhinderung von Organtransplantatabstoßung. Es ist ein wirklich interessantes Medikament und ein superkomplizierter und interessanter Bereich der Biologie.