Aktuelle und neuartige Behandlungen für fortgeschrittene neuroendokrine Lungentumore: Ein umfassender Patientenratgeber

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Verständnis neuroendokriner Lungentumore
• Tumorklassifikation und -typen
• Aktuelle Behandlungsoptionen
• Neuartige und experimentelle Therapien
• Kombinierte Behandlungsstrategien
• Wichtige klinische Überlegungen
• Quelleninformationen

Einführung: Verständnis neuroendokriner Lungentumore

Neuroendokrine Tumore (NET) der Lunge sind eine heterogene Gruppe von Krebserkrankungen, die von spezialisierten neuroendokrinen Zellen ausgehen. Sie reichen von langsam wachsenden pulmonalen Karzinoidtumoren bis hin zu extrem aggressiven Formen wie dem kleinzelligen Lungenkarzinom. Die Inzidenz pulmonaler Karzinoidtumore hat zugenommen, vermutlich aufgrund verbesserter Diagnosetechniken und intensivierter Lungenkrebsscreenings. Aktuell liegt die Rate laut SEER-Datenbank bei etwa 1,49 Fällen pro 100.000 Personen.

Diese Tumore machen 1–2 % aller Lungenkarzinome und 20–30 % aller neuroendokrinen Tumore des Körpers aus. Die steigende Inzidenz hat zu einem größeren Bewusstsein und dringend benötigten zusätzlichen Behandlungsoptionen für diesen seltenen Krebs geführt. Dieser Artikel beleuchtet sowohl etablierte Therapien als auch vielversprechende neue Ansätze, die die Behandlung fortgeschrittener pulmonaler NET verändern.

Behandlungsentscheidungen bei fortgeschrittener Erkrankung sind komplex und hängen von mehreren Faktoren ab, darunter Symptome, Begleiterkrankungen und die Ausbreitung des Tumors. Obwohl viele klinische Studien sich auf gastrointestinale neuroendokrine Tumore konzentrierten, werden deren Ergebnisse häufig auf pulmonale NET übertragen, was Ärzten mehr Evidenz für Therapieentscheidungen liefert.

Tumorklassifikation und -typen

Neuroendokrine Lungentumore werden nach dem Klassifikationssystem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2022 in gut differenzierte und schlecht differenzierte Kategorien unterteilt. Diese Einteilung hilft Ärzten, das Tumorverhalten vorherzusagen und den geeignetsten Behandlungsansatz zu wählen.

Gut differenzierte Tumore umfassen:

• Typisches Karzinoid (Grad-1-NET) – gekennzeichnet durch weniger als 2 Mitosen pro 2 mm² und keine Nekrose
• Atypisches Karzinoid (Grad-2-NET) – mit 2–10 Mitosen pro 2 mm² und/oder Nekrose
• Karzinoid mit erhöhter Mitoserate und/oder Ki-67-Proliferationsindex – atypische Karzinoidmorphologie mit mehr als 10 Mitosen pro 2 mm² und/oder Ki-67 über 30 %

Schlecht differenzierte Tumore (neuroendokrine Karzinome) umfassen:

• Kleinzelliges Lungenkarzinom – mit mehr als 10 Mitosen pro 2 mm² und charakteristischer kleinzelliger Morphologie
• Großzelliges neuroendokrines Karzinom – mit mehr als 10 Mitosen pro 2 mm² und großzelliger Morphologie

Ein weiterer wichtiger Zustand ist die diffuse idiopathische pulmonale neuroendokrine Zellhyperplasie (DIPNECH), die als Vorstufe zu bösartigen Tumoren gilt und gemeinsam mit pulmonalen Karzinoiden oder isoliert auftreten kann.

Aktuelle Behandlungsoptionen

Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Lungentumoren haben mehrere Behandlungsoptionen. Die Wahl hängt von Tumoreigenschaften, Symptomen und individuellen Patientenmerkmalen ab.

Somatostatinanaloga (SSA)

Somatostatinanaloga werden seit den 1980er Jahren zur Symptomkontrolle eingesetzt und bleiben First-Line-Therapie bei fortgeschrittenen NET. Diese Medikamente wirken, weil pulmonale NET in 92 % der Fälle Somatostatinrezeptor 2 (SSTR2) exprimieren, am stärksten bei typischen Karzinoiden.

Obwohl prospektive Daten speziell für pulmonale Karzinoide begrenzt sind, leitet sich die Evidenz aus anderen NET-Typen ab:

• Die PROMID-Studie zeigte ein verlängertes progressionsfreies Überleben mit Octreotid LAR gegenüber Placebo bei NET des Mitteldarms
• Die CLARINET-Studie demonstrierte ein verbessertes progressionsfreies Überleben mit Lanreotid gegenüber Placebo bei gastroenteropankreatischen NET

Spezifische Daten für pulmonale Karzinoide stammen aus retrospektiven Studien und einer prospektiven Studie:

• Eine retrospektive Studie mit 30 Patienten mit metastasierten pulmonalen NET zeigte eine 5-Jahres-Überlebensrate von 53 % und ein progressionsfreies Überleben von 11 Monaten unter First-Line-SSA
• Eine weitere Übersicht von 61 Patienten ergab ein Gesamtüberleben von 58,4 Monaten und progressionsfreies Überleben von 17,4 Monaten unter First-Line-SSA
• Die randomisierte Phase-III-Studie SPINET verglich Lanreotid mit Placebo und zeigte ein verbessertes progressionsfreies Überleben (16,6 vs. 13,6 Monate) und eine Ansprechrate von 14 % unter Lanreotid

Bemerkenswerterweise hatten Patienten mit typischen Karzinoiden ein besseres medianes progressionsfreies Überleben (21,9 Monate) als solche mit atypischen Karzinoiden (14,1 Monate). Die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) empfehlen SSA als First-Line-Therapie.

Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT)

PRRT stellt einen bedeutenden Fortschritt für Patienten mit SSTR2-positiven Tumoren dar. Die am weitesten verbreitete Form ist 177Lu-DOTATATE, das 2018 von der FDA für gastroenteropankreatische NET basierend auf den Ergebnissen der NETTER-1-Studie zugelassen wurde.

Wichtige Erkenntnisse aus klinischen Studien:

• Die NETTER-1-Studie zeigte ein deutlich verbessertes progressionsfreies Überleben (nicht erreicht vs. 8,4 Monate) mit 177Lu-DOTATATE verglichen mit hochdosiertem Octreotid
• Eine aktualisierte Analyse ergab ein Gesamtüberleben von 48 Monaten versus 36,3 Monaten (statistisch nicht signifikant aufgrund von Patienten-Crossover)
• Die 20-Monats-progressionsfreie Überlebensrate betrug 65,2 % versus 10,8 % zugunsten der PRRT-Gruppe

Studien speziell bei Lungen-NET-Patienten zeigen vielversprechende Ergebnisse:

• Eine niederländische Studie mit 443 Patienten (einschließlich 23 mit bronchialen NET) zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben von 20 Monaten und Gesamtüberleben von 52 Monaten in der bronchialen NET-Gruppe
• Eine retrospektive Analyse von 25 Patienten mit bronchialen NET ergab ein medianes progressionsfreies Überleben von 17 Monaten und Gesamtüberleben von 42 Monaten
• Eine weitere Übersicht von 48 Patienten zeigte ein medianes progressionsfreies Überleben von 23 Monaten (95 %-KI 18–28) an einer Institution und 59 Monaten (95 %-KI 50–nicht erreicht) an einer anderen

Obwohl allgemein gut verträglich, umfassen Grad-3/4-Nebenwirkungen Lymphopenie (9 %) und Erbrechen (7 %), wobei 2 % der Patienten ein myelodysplastisches Syndrom entwickelten. PRRT ist mittlerweile eine Standardtherapieoption in den NCCN-Leitlinien.

Everolimus

Everolimus zielt auf den mTOR-Signalweg ab, der Zellwachstum und Proliferation stimuliert. Die FDA-Zulassung für pulmonale Karzinoide basierte auf den RADIANT-Studien:

• RADIANT-2 schloss 44 Patienten mit pulmonalen Karzinoiden unter 429 Teilnehmern ein und zeigte ein verbessertes progressionsfreies Überleben mit Everolimus (16,4 vs. 11,3 Monate insgesamt; 13,7 vs. 5,6 Monate in der pulmonalen Kohorte)
• RADIANT-4 zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Everolimus versus Placebo (11 vs. 3,9 Monate), mit ähnlichem Nutzen in der pulmonalen Kohorte

Die LUNA-Phase-II-Studie testete Everolimus allein und in Kombination mit Pasireotid bei 124 Patienten (116 mit pulmonalen Karzinoiden). Die Kombination zeigte die besten Ergebnisse mit einem progressionsfreien Überleben von 16,5 Monaten verglichen mit 12,5 Monaten unter Everolimus allein und 8,4 Monaten unter Pasireotid allein. Grad-3/4-Nebenwirkungen umfassten Hyperglykämie (22 %), Stomatitis (10 %) und Diarrhö (7 %).

Chemotherapieoptionen

Chemotherapie spielt eine wichtige Rolle, insbesondere bei aggressiveren Tumoren oder solchen ohne Somatostatinrezeptorexpression:

Platinbasierte Regime:

• Typischerweise verwendet für atypische Karzinoide, die tendenziell aggressiver sind
• Eine retrospektive Übersicht von 18 Patienten zeigte eine Ansprechrate von 20 % unter Etoposid-basierter Chemotherapie
• Eine weitere Studie mit 39 Patienten zeigte Ansprechen bei 19 % der Patienten

Temozolomid und Capecitabin (CAPTEM):

• Zeigt synergistische Effekte mit Ansprechraten um 30 % in Studien
• Eine retrospektive Studie mit 20 Lungen-NET-Patienten ergab eine objektive Ansprechrate von 30 %, progressionsfreies Überleben von 13 Monaten und Gesamtüberleben von 68 Monaten
• Eine Phase-II-Studie zeigte ein progressionsfreies Überleben von 22 Monaten in der pulmonalen Karzinoidgruppe
• Temozolomid-Monotherapie bei 31 Patienten zeigte progressionsfreies Überleben von 5,3 Monaten und Gesamtüberleben von 23,2 Monaten

Die Behandlungsdauer bleibt aufgrund fehlender prospektiver Daten ungewiss, und das Risiko eines myelodysplastischen Syndroms muss bedacht werden, insbesondere bei Sequenzierung nach PRRT.

Neuartige und experimentelle Therapien

Mehrere vielversprechende neue Ansätze werden entwickelt, um die Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Lungentumoren zu verbessern.

Targeted Alpha Therapy (TAT)

Targeted Alpha Therapy stellt einen spannenden Fortschritt dar, der entwickelt wurde, um Resistenzen gegen aktuelle PRRT-Behandlungen zu überwinden. Im Gegensatz zu Beta-emittierenden Therapien wie 177Lu-DOTATATE liefern Alpha-Emitter höhere Energiestrahlung über kürzere Distanzen, was fokussiertere Zellschäden verursacht bei minimalen Effekten auf umliegendes gesundes Gewebe.

Drei Radionuklide werden untersucht:

1. 213Bi – Hat eine sehr kurze Halbwertszeit (45 Minuten) erfordert Vor-Ort-Produktion, zeigt aber vielversprechende Wirksamkeit
2. 225Ac – Wird derzeit in der globalen ACTION-1-Studie (NCT05477576) für Patienten untersucht, die nach 177Lu-basierten Therapien progrediert sind
3. 212Pb – Ein weiterer vielversprechender Alpha-Emitter unter Untersuchung

Frühe Evidenz zeigt vielversprechende Ergebnisse:

• In Laborstudien war 213Bi-DOTATOC wirksamer als 177Lu-DOTATOC bei der Eliminierung von Krebszellen
• Ein Fallbericht beschrieb einen 40-jährigen Patienten mit pulmonalem Karzinoid, der nach 5 Zyklen 213Bi-DOTATOC nach Progress unter anderen Behandlungen ein partielles Ansprechen über 34 Monate erreichte
• Phase 1b der ACTION-1-Studie fand, dass Patienten 120 kBq/kg 225Ac-DOTATATE gut tolerierten

Dieser Ansatz minimiert systemische Effekte bei gleichzeitiger Abgabe potenter gezielter Strahlung an Krebszellen.

Immuntherapieansätze

Immun-Checkpoint-Inhibitoren haben bei NET außerhalb des kleinzelligen Lungenkarzinoms begrenzten Erfolg gezeigt, aber Kombinationsansätze zeigen vielversprechende Ergebnisse:

Initial enttäuschende Ergebnisse:

• Eine Phase-II-Studie mit Pembrolizumab bei 29 Patienten mit nicht-pulmonalen Grad-3-NET zeigte eine Ansprechrate von nur 3,4 %
• Die DART SWOG 1609-Studie, die Nivolumab und Ipilimumab kombinierte, zeigte eine Gesamtansprechrate von 25 %, aber 0 % bei niedrig-/intermediärgradigen Tumoren
• Die CA209-538-Studie zeigte eine Ansprechrate von 24 %, mit dem meisten Nutzen bei hochgradigen Tumoren
• Spartalizumab zeigte eine Ansprechrate von 7,4 % bei NET, mit besseren Ergebnissen bei thorakalen Tumoren (16,7 %)

Vielversprechender Kombinationsansatz:

• Eine Phase-II-Studie, die Nivolumab mit Temozolomid kombinierte, zeigte signifikant bessere Ergebnisse
• Gesamtansprechrate von 32,1 % bei allen NET-Patienten
• Bemerkenswerterweise zeigten Lungen-NET-Patienten eine Ansprechrate von 64 %
• Progressionsfreies Überleben von 11,1 Monaten und Gesamtüberleben von 32 Monaten
• Dies legt nahe, dass Temozolomid Tumore für das Immunsystem sichtbarer machen könnte

Diese Befunde deuten darauf hin, dass Kombinationsansätze das typisch "kalte" Immunmilieu von Lungen-NET überwinden könnten.

Kombinierte Behandlungsstrategien

Forscher untersuchen zunehmend Kombinationstherapien, um bessere Behandlungsergebnisse zu erzielen, als mit Einzelmedikationen möglich ist.

ATLANT-Studie:

• Kombinierte Temozolomid mit Lanreotid bei fortgeschrittenen pulmonalen Karzinoiden und thymischen NET
• Zeigte eine Krankheitskontrollrate von 45 %, die statistisch signifikant war
• 65,8 % der Patienten wiesen eine stabile Erkrankung auf
• Medianes progressionsfreies Überleben von 37,1 Wochen
• Die Behandlung wurde gut vertragen, nur 5 % erlebten Grad-3+-Nebenwirkungen

LUNA-Studie:

• Testete Everolimus allein, Pasireotid allein und die Kombination
• Zeigte die besten Ergebnisse mit der Kombinationstherapie (16,5 Monate progressionsfreies Überleben)
• Die 9-Monats-Raten für progressionsfreies Überleben betrugen 58,5 % (Kombination) vs. 39 % (Pasireotid) vs. 33,3 % (Everolimus)

Diese Studien deuten darauf hin, dass die strategische Kombination von Behandlungen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen eine bessere Krankheitskontrolle bieten kann als Einzelmedikationen allein.

Wichtige klinische Überlegungen

Mehrere wichtige Faktoren müssen bei Therapieentscheidungen für fortgeschrittene Lungen-NET berücksichtigt werden:

Multidisziplinäre Versorgung: Aufgrund der Komplexität dieser Tumoren ist die Beurteilung durch ein multidisziplinäres Team für eine optimale Therapieplanung unerlässlich. Dies stellt sicher, dass alle verfügbaren Optionen, einschließlich klinischer Studien, in Betracht gezogen werden.

Tumoreigenschaften: Die Therapiewahl sollte berücksichtigen:

• Tumorgrad und Differenzierungsstatus
• Somatostatinrezeptor-Expressionsstatus
• Ki-67-Proliferationsindex
• Rate der Krankheitsprogression
• Vorhandensein und Schweregrad von Symptomen

Sequenzierungsüberlegungen: Die Reihenfolge der Behandlungen ist von Bedeutung, insbesondere im Hinblick auf das Risiko eines myelodysplastischen Syndroms bei der Verwendung von alkylierender Chemotherapie (wie Temozolomid) nach PRRT (Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie).

Klinische Studien: Aufgrund der Seltenheit dieser Tumoren bietet die Teilnahme an klinischen Studien Zugang zu modernsten Behandlungen und trägt zur Wissenserweiterung für zukünftige Patienten bei. Mehrere laufende Studien untersuchen neuartige Kombinationen und neue Medikamente.

Personalisierter Ansatz: Die Behandlung muss an individuelle Patientenmerkmale angepasst werden, einschließlich Alter, allgemeiner Gesundheitszustand, anderer medizinischer Erkrankungen und persönlicher Präferenzen bezüglich Behandlungsintensität und Nebenwirkungen.

Quelleninformation

Originalartikeltitel: Aktuelle und neu auftretende Strategien für das Management fortgeschrittener/metastasierter neuroendokriner Tumoren der Lunge

Autoren: Megan Rutherford, Margaret Wheless, Katharine Thomas, Robert A. Ramirez

Veröffentlichung: Current Problems in Cancer, Band 49 (2024) 101061

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung und zielt darauf ab, den originalen wissenschaftlichen Inhalt umfassend zu übersetzen und für gebildete Patienten und Betreuer zugänglich zu machen. Alle numerischen Daten, Studienergebnisse und klinischen Befunde wurden aus der Originalpublikation übernommen.