Entschlüsselung der Therapiesequenzierung beim metastasierten Brustkrebs: Ein Leitfaden für Patientinnen

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Die Herausforderung der Therapiesequenzierung
• Zeitpunkt der CDK4/6-Inhibitoren: Erstlinien- vs. Zweitlinienstrategien
• Die SONIA-Studie: Ein genauerer Blick auf die Sequenzierung von CDK4/6-Inhibitoren
• Therapiesequenzierung nach CDK4/6-Inhibition
• Orale SERDs und neue endokrine Optionen
• Optimierung der Sequenzierung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC)
• Was dies für Patientinnen bedeutet: Klinische Implikationen
• Verständnis der Grenzen aktueller Forschung
• Umsetzbare Empfehlungen für Patientinnen
• Quelleninformationen

Einführung: Die Herausforderung der Therapiesequenzierung

Die Wahl der optimalen Behandlungsreihenfolge bei metastasiertem Brustkrebs (MBC) zählt zu den größten Herausforderungen in der heutigen Onkologie. Dieser Prozess erfordert die sorgfältige Abwägung von Erkenntnissen aus klinischen Studien, realen Patientendaten und individuellen Faktoren, um maßgeschneiderte Therapiepläne zu erstellen.

Angesichts der rasant wachsenden Zahl neuer Medikamente und Kombinationen stehen Ärztinnen und Ärzte vor der schwierigen Aufgabe, Therapien so zu sequenzieren, dass der Nutzen maximiert, Nebenwirkungen minimiert und zukünftige Optionen offengehalten werden. Diese Übersicht fasst aktuelle Forschungsergebnisse in praxisnahe Einsichten zusammen, die Patientinnen helfen sollen, ihre Behandlungsmöglichkeiten besser zu verstehen.

Der Artikel konzentriert sich auf drei Schlüsselbereiche: die Sequenzierung nach Einsatz von Cyclin-abhängigen Kinase-4/6-Inhibitoren (CDK4/6i), die häufig bei östrogenrezeptorpositivem (ER+) Brustkrebs zum Einsatz kommen; die strategische Platzierung neuer Wirkstoffe wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) across alle Brustkrebssubtypen; sowie sich entwickelnde Behandlungsansätze für HER2-positive Erkrankungen.

Zeitpunkt der CDK4/6-Inhibitoren: Erstlinien- vs. Zweitlinienstrategien

Für Patientinnen mit östrogenrezeptorpositivem, HER2-negativem (ER+ HER2-) metastasiertem Brustkrebs stellt sich die Frage, wann ein CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit endokriner Therapie begonnen werden soll. Drei CDK4/6-Inhibitoren sind verfügbar: Palbociclib, Ribociclib und Abemaciclib.

Große Phase-III-Studien belegen, dass diese Medikamente das progressionsfreie Überleben (PFS – die Zeit bis zur Krebsverschlechterung) verbessern, sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie. Die Vorteile für das Gesamtüberleben (OS) variierten jedoch:

• Ribociclib zeigte eine signifikante OS-Verbesserung in Kombination mit einem Aromatasehemmer (AI) oder selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (MONALEESA-2-, MONALEESA-7-Studien) sowie mit Fulvestrant (MONALEESA-3-Studie)
• Abemaciclib wies einen OS-Vorteil in Kombination mit Fulvestrant auf (MONARCH-2-Studie)
• Kein OS-Vorteil zeigte sich für Abemaciclib plus AI (MONARCH-3-Studie) oder für Palbociclib in Kombination mit Letrozol (PALOMA-2-Studie) oder Fulvestrant (PALOMA-3-Studie)

Diese unterschiedlichen Überlebensdaten werfen die Frage auf, ob die drei CDK4/6-Inhibitoren gleich wirksam sind. Eine große US-Real-World-Studie mit 9.146 Patientinnen mit ER+ HER2- MBC, die eine Erstlinien-AI plus CDK4/6-Inhibitor erhielten, fand keine signifikanten OS-Unterschiede zwischen den drei Substanzen.

Während die meisten Leitlinien den Erstlinieneinsatz von CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie empfehlen, erreichen einige Patientinnen zunächst eine dauerhafte Krankheitskontrolle mit alleiniger endokriner Therapie. Dies hat die Diskussion befördert, ob das Aufsparen von CDK4/6-Inhibitoren für spätere Behandlungslinien bei ausgewählten Patientinnen eine sinnvolle Strategie sein könnte.

Die SONIA-Studie: Ein genauerer Blick auf die Sequenzierung von CDK4/6-Inhibitoren

Die SONIA-Studie (Phase III, 1.050 Patientinnen) ging direkt der Frage nach, ob ein sofortiger Beginn mit CDK4/6-Inhibitoren für alle Patientinnen notwendig ist. Eingeschlossen wurden prä- und postmenopausale Frauen mit ER+ HER2- metastasiertem Brustkrebs ohne vorherige systemische MBC-Therapie und ohne viszerale Krise.

Die Patientinnen wurden randomisiert einer von zwei Strategien zugeteilt:

1. CDK4/6-Inhibitor plus Aromatasehemmer in der Erstlinie, gefolgt von Fulvestrant bei Progression
2. Zunächst alleiniger Aromatasehemmer, gefolgt von CDK4/6-Inhibitor plus Fulvestrant in der Zweitlinie

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben 2 (PFS2), das die Zeit vom Beginn der Erstlinientherapie bis zur Progression unter Zweitlinienbehandlung misst.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,3 Monaten zeigten die Ergebnisse:

• Medianes PFS2: 31,0 Monate in der CDK4/6i-Erstlinien-Gruppe
• Medianes PFS2: 26,8 Monate in der Zweitliniengruppe
• Hazard Ratio: 0,87 (95 %-KI, 0,74 bis 1,03) mit einem p-Wert von 0,10

Die Studie konnte keine Überlegenheit des sofortigen CDK4/6-Inhibitor-Einsatzes belegen. Die Zweitlinienstrategie erwies sich jedoch als nicht unterlegen (nicht schlechter), wobei die obere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls (1,35) innerhalb der Nichtunterlegenheitsmarge (1,54) lag.

Weitere wichtige Erkenntnisse aus SONIA:

• Die Lebensqualität war zwischen beiden Gruppen vergleichbar
• Weniger unerwünschte Ereignisse traten bei der CDK4/6i-Zweitlinien-Strategie auf
• Geringere Behandlungskosten waren mit dem Zweitlinienansatz verbunden

Obwohl Palbociclib der dominierende CDK4/6-Inhibitor war (91 % in beiden Strategien), deuten ähnliche PFS-Werte across CDK4/6-Inhibitoren in Erst- und Zweitlinienstudien darauf hin, dass eine unterschiedliche Verteilung der Medikamente die Progressionsraten wahrscheinlich nicht verändern würde.

Die SONIA-Studie hat die globale Standardpraxis nicht grundlegend verändert, insbesondere in privat finanzierten Systemen wie den USA, da sie keine up-front endokrine Monotherapie für alle Patientinnen bei gleichzeitiger Reservierung von CDK4/6-Inhibitoren für die Zweitlinie unterstützt. Die Ergebnisse können jedoch helfen, teure Behandlungen in nationalen Gesundheitssystemen zu priorisieren, und bieten eine Rechtfertigung für den Einsatz alleiniger endokriner Therapie bei ausgewählten gebrechlichen Patientinnen, für die CDK4/6-Inhibitoren problematisch sein könnten.

Therapiesequenzierung nach CDK4/6-Inhibition

Für Patientinnen, deren Krebs nach Erstlinien-endokriner Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor fortschreitet, bleibt die optimale Behandlungssequenz unklar. Mehrere Studien haben untersucht, ob die Fortsetzung der CDK4/6-Inhibition über die Progression hinaus vorteilhaft ist:

MAINTAIN-Studie (Phase II, 120 Patientinnen): Patientinnen, die unter vorheriger CDK4/6i- und endokriner Therapie progredierten, wurden randomisiert Ribociclib oder Placebo mit Wechsel der endokrinen Therapie zugeteilt. Die Ribociclib-Gruppe zeigte eine signifikante Verbesserung des medianen PFS (5,29 vs. 2,76 Monate, HR 0,57, 95 %-KI 0,39 bis 0,95, p=0,006). Nach 12 Monaten betrug die PFS-Rate 24,6 % mit Ribociclib vs. 7,4 % mit Placebo.

PACE-Studie (Phase II, 220 Patientinnen): Diese Studie fand keinen Nutzen für die Fortsetzung von Palbociclib nach Progression unter einem CDK4/6-Inhibitor. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate im experimentellen Arm vs. 4,8 Monate im Kontrollarm (HR 1,11, 95 %-KI 0,79 bis 1,55, p=0,62).

PALMIRA-Studie (Phase II, 198 Patientinnen): Die Fortsetzung von Palbociclib mit einer anderen endokrinen Therapie nach Progression unter Erstlinien-Palbociclib plus endokriner Therapie verbesserte das PFS nicht im Vergleich zu alleiniger endokriner Therapie.

postMONARCH-Studie (Phase III, 368 Patientinnen): Patientinnen erhielten Fulvestrant plus entweder Abemaciclib oder Placebo nach Progression unter einem CDK4/6-Inhibitor plus AI für MBC oder Rezidiv unter/nach adjuvanter CDK4/6i plus endokriner Therapie. Das 6-Monats-PFS, bewertet durch den Prüfarzt, betrug 50 % vs. 37 %, und das mediane PFS betrug 6,0 Monate im experimentellen Arm vs. 5,3 im Kontrollarm (HR 0,73, 95 %-KI 0,57 bis 0,95, p=0,02).

Explorative Biomarkeranalysen zeigten, dass ESR1- und PIK3CA-Mutationen in einigen Studien mit einem reduzierten Nutzen von CDK4/6-Inhibitor-Kombinationen assoziiert waren, in anderen jedoch verbesserte Outcomes zeigten, was die Komplexität der Behandlungsentscheidungen nach Progression unterstreicht.

Orale SERDs und neue endokrine Optionen

Für Patientinnen, die nach CDK4/6-Inhibitor-Behandlung progredieren, wird die Therapie zunehmend durch genomische Tests geleitet. Der selektive Östrogenrezeptor-Degrader (SERD) Elacestrant ist für ESR1-mutierten ER+ HER2- metastasierten Brustkrebs nach mindestens einer vorherigen endokrinen Therapie zugelassen, basierend auf der EMERALD-Studie (Phase III, 477 Patientinnen).

Wichtige Erkenntnisse aus EMERALD:

• Verbessertes 6-Monats-PFS: 41 % vs. 19 % im Vergleich zur Wahl der endokrinen Therapie durch den Prüfarzt
• Verbessertes 12-Monats-PFS: 26,8 % vs. 8,2 %
• Medianes PFS: 3,8 vs. 1,9 Monate (HR 0,55, 95 %-KI 0,39 bis 0,77, p=0,0005)
• Kein überlegener PFS-Vorteil bei Patientinnen ohne zirkulierende Tumor-DNA-nachweisbare ESR1-Mutationen

Die bescheidene mediane PFS-Verbesserung (weniger als 2 Monate), das Fehlen eines Gesamtüberlebensvorteils in der Endanalyse und suboptimale Kontrollarmwahl warfen jedoch Fragen zum Ausmaß des Nutzens auf.

Mehrere andere orale SERDs werden in klinischen Studien untersucht:

• EMBER-3-Studie (Phase III, 874 Patientinnen): Bewertung von Imlunestrant, Standard-endokriner Therapie oder Imlunestrant plus Abemaciclib
• SERENA-2-Studie (Phase II, 240 Patientinnen): Test von Camizestrant gegen Fulvestrant
• AMEERA-3-Studie (Phase II, 290 Patientinnen): Untersuchung von Amcenestrant im Vergleich zu Fulvestrant oder AI
• acelERA-Studie (Phase II, 303 Patientinnen): Untersuchung von Giredestrant versus Fulvestrant oder AI

Diese Entwicklungen könnten einen zukünftigen Wechsel von der Kombination von CDK4/6-Inhibitoren mit traditioneller endokriner Therapie zur Kombination mit oralen SERDs in der Erstlinientherapie oder nach Progression unter vorherigen CDK4/6-Inhibitoren markieren.

Optimierung der Sequenzierung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC)

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) haben die Behandlung des metastasierten Brustkrebses über alle Subtypen hinweg revolutioniert. Diese wirksamen Medikamente kombinieren gezielte Antikörper mit potenten Chemotherapie-Wirkstoffen, was eine präzise Abgabe von krebsabtötenden Substanzen an Tumorzellen ermöglicht, während gesundes Gewebe geschont wird.

Aktuelle ADC-Optionen umfassen:

• Für metastasierten triple-negativen Brustkrebs (mTNBC): Sacituzumab Govitecan (SG) und Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) für HER2-low-Erkrankung
• Für ER+ MBC mit nicht überexprimiertem HER2: Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) zusätzlich zu den oben genannten Optionen

Bei vorbehandelten mTNBC-Patientinnen (HER2-0 oder HER2-low) zeigte der TROP2-gerichtete ADC Sacituzumab Govitecan eine signifikante Verbesserung sowohl des progressionsfreien Überlebens als auch des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Wahltherapie des Arztes (HR 0,41 bzw. 0,51 in der Endanalyse).

Eine explorative Analyse von 58 Patientinnen mit ER-HER2-low MBC, die in die DESTINY-Breast04-Studie eingeschlossen waren, zeigte eine numerische Verbesserung sowohl des PFS als auch des OS mit dem HER2-gerichteten ADC Trastuzumab Deruxtecan im Vergleich zur Wahltherapie des Arztes.

Die wachsende Zahl an ADC-Optionen schafft sowohl Chancen als auch Herausforderungen für die optimale Sequenzierung. Das Verständnis, welcher ADC wann und in welcher Reihenfolge eingesetzt werden soll, erfordert eine sorgfältige Berücksichtigung von Tumoreigenschaften, vorherigen Behandlungen und individuellen Patientenfaktoren.

Was dies für Patientinnen bedeutet: Klinische Implikationen

Die überprüfte Forschung hat mehrere wichtige Implikationen für Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs:

Die Therapiesequenzierung ist hochgradig personalisiert: Es gibt keinen einheitlichen Ansatz für die Behandlung von metastasierendem Brustkrebs. Entscheidungen müssen klinische Studiendaten, Real-World-Evidenz und individuelle Patientenfaktoren wie Alter, allgemeiner Gesundheitszustand, spezifische Tumoreigenschaften und persönliche Präferenzen integrieren.

Der Zeitpunkt für CDK4/6-Inhibitoren kann flexibel sein: Die SONIA-Studie legt nahe, dass für einige Patientinnen der Beginn mit alleiniger endokriner Therapie und das Aufsparen von CDK4/6-Inhibitoren für später eine sinnvolle Strategie sein kann, die eine ähnliche langfristige Krankheitskontrolle bei geringeren Nebenwirkungen und niedrigeren Kosten bietet.

Biomarker-Tests sind entscheidend: Genomische Tests, insbesondere auf ESR1-Mutationen, können die Therapieauswahl nach dem Fortschreiten unter CDK4/6-Inhibitoren leiten. Patientinnen mit ESR1-Mutationen können von spezifischen zielgerichteten Therapien wie Elacestrant profitieren.

Mehrere Optionen bestehen nach Fortschreiten: Die Forschung erweitert kontinuierlich das Behandlungsspektrum nach dem Fortschreiten unter CDK4/6-Inhibitoren, wobei mehrere neue Medikamente und Kombinationen in klinischen Studien vielversprechend sind.

ADCs haben die Behandlung verändert: Diese wirksamen Medikamente haben die Ergebnisse über Brustkrebs-Subtypen hinweg verbessert, aber ihre optimale Sequenzierung erfordert eine sorgfältige Abwägung durch multidisziplinäre Teams.

Verständnis der Grenzen der aktuellen Forschung

Während die überprüften Studien wertvolle Einblicke bieten, sollten mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden:

Herausforderungen im Studiendesign: Viele Studien sind mit Verzerrungen durch die Auswahl der Kontrollgruppe, Crossover-Design und heterogene Behandlungen nach Fortschreiten konfrontiert, was die Interpretation von Endpunkten wie Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben (PFS) erschweren kann.

Sich veränderndes Behandlungsumfeld: Seit dem Start von Studien wie SONIA sind neue zielgerichtete Therapien, einschließlich Capivasertib, Alpelisib und zuletzt Inavolisib, in die klinische Praxis eingetreten, was möglicherweise die optimalen Sequenzierungsstrategien verändert.

Einschränkungen bei Biomarkern: Das Fehlen robuster Biomarker, um zu identifizieren, welche Patientinnen gleichermaßen von einer endokrinen Monotherapie versus Kombinationstherapie profitieren könnten, bleibt eine bedeutende Herausforderung.

Bedenken zur Verallgemeinerbarkeit: Die Interpretation der Ergebnisse kann durch Unterschiede im Zugang zu Vor- und Nachbehandlungen über internationale Studienstandorte und Gesundheitssysteme hinweg erschwert werden.

Langzeitdaten werden benötigt: Für viele neuere Ansätze ist eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich, um die Vorteile für das Gesamtüberleben und langfristige Nebenwirkungen vollständig zu verstehen.

Umsetzbare Empfehlungen für Patientinnen

Basierend auf der aktuellen Evidenz sollten Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs und ihre Behandlungsteams Folgendes in Betracht ziehen:

1. Besprechen Sie alle Sequenzierungsoptionen: Führen Sie detaillierte Gespräche mit Ihrem Onkologieteam über die Vor- und Nachteile verschiedener Behandlungssequenzen, einschließlich der Möglichkeit, bei ausgewählten Patientinnen mit alleiniger endokriner Therapie zu beginnen.
2. Fordern Sie umfassende Biomarker-Tests an: Stellen Sie sicher, dass Ihr Tumor angemessene genomische Tests durchläuft, einschließlich des ESR1-Mutationsstatus, um Behandlungsentscheidungen nach dem Fortschreiten unter CDK4/6-Inhibitoren zu leiten.
3. Erwägen Sie klinische Studien: Erkundigen Sie sich nach einer Teilnahme an sequenzierungsspezifischen Studien, die Zugang zu neuartigen Behandlungsansätzen bieten und zur Wissenserweiterung beitragen können.
4. Balancieren Sie Wirksamkeit und Lebensqualität: Besprechen Sie bei Sequenzierungsentscheidungen nicht nur die Behandlungseffektivität, sondern auch Nebenwirkungsprofile und Auswirkungen auf den Alltag.
5. Holen Sie Zweitmeinungen ein: Erwägen Sie eine Konsultation in spezialisierten Zentren, die über umfangreiche Erfahrung mit komplexen Sequenzierungsentscheidungen und Zugang zu den neuesten Behandlungsoptionen verfügen.
6. Bleiben Sie über neue Entwicklungen informiert: Das Behandlungsumfeld für metastasierenden Brustkrebs entwickelt sich schnell, halten Sie daher eine offene Kommunikation mit Ihrem Behandlungsteam über aufkommende Optionen aufrecht.

Quelleninformationen

Originalartikeltitel: Decoding Clinical Trials in Metastatic Breast Cancer: Practical Insights for Optimal Therapy Sequencing

Autoren: Chiara Corti, MD; Hope S. Rugo, MD, FASCO; Sara M. Tolaney, MD, MPH, FASCO

Veröffentlichung: American Society of Clinical Oncology Educational Book, Volume 45, Issue 3

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK-25-100053

Veröffentlicht: 14. Mai 2025

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung und zielt darauf ab, komplexe wissenschaftliche Informationen in zugängliche Inhalte für gebildete Patientinnen und Betreuer zu übersetzen. Konsultieren Sie immer Ihr Behandlungsteam für personalisierte medizinische Beratung.