Diese Übersichtsarbeit beleuchtet, wie alternde Stammzellen zu Vorläufern von Krebszellen werden können – insbesondere bei Blutkrebs wie Leukämie. Die Forschung zeigt, dass bestimmte Mutationen in Blutstammzellen sogenannte präkanzeröse Stammzellen entstehen lassen, die der Immunüberwachung entgehen und den programmierten Zelltod umgehen. Entzündungsprozesse beschleunigen diese gefährliche Umwandlung zusätzlich. Die Studie identifiziert Schlüsselgenveränderungen und entzündungsbedingte Mechanismen, die die Krebsentstehung fördern, und liefert Ansatzpunkte für frühzeitige Eingriffe, noch bevor sich ein manifestierter Tumor entwickelt.
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Wie alternde Stammzellen zur Krebsentstehung beitragen
Inhaltsverzeichnis
- Einführung: Das Geheimnis von Stammzellen und Krebs
- Grundlagen von Stammzellen und ihre Rolle im Körper
- Wie sich präkanzeröse Stammzellen entwickeln und weiterentwickeln
- Spezifische Mechanismen bei Blutkrebs und Leukämien
- Die Abfolge genetischer Veränderungen bei der Krebsentstehung
- Wie Entzündungen und Alterung das Krebsrisiko beschleunigen
- Bedeutung für Krebsprävention und Behandlung
- Was wir über diesen Prozess noch nicht wissen
- Empfehlungen für Patienten und zukünftige Forschung
- Quelleninformationen
Einführung: Das Geheimnis von Stammzellen und Krebs
Stammzellen gehören zu den faszinierendsten und rätselhaftesten Aspekten der menschlichen Biologie. Wie die alte philosophische Frage nach dem Sinn der Existenz können sie ein Leben lang ruhen, ohne ihr Potenzial zu entfalten, oder sich in andere Zelltypen differenzieren und damit aufhören, Stammzellen zu sein.
Die einzigartigste Eigenschaft von Stammzellen ist ihre Fähigkeit, sich zu teilen, ohne sich zu spezialisieren – ein Prozess, der als Selbsterneuerung bezeichnet wird. So können sie kontinuierlich alle Zellen eines Gewebes produzieren, während ein Pool an Stammzellen erhalten bleibt. Wird dieser Selbsterneuerungsprozess jedoch im Alter oder durch Umwelteinflüsse gestört, kann dies zur Krebsentstehung führen.
Zwar können alle Körperzellen Mutationen entwickeln, doch ohne Selbsterneuerungsfähigkeit können sie nicht zur Krebsursache werden. Forschungen zeigen, dass präkanzeröse Stammzellen aus mutierten Gewebestammzellen entstehen, die das normale Gewebegleichgewicht stören. Dies wird besonders bei blutbildenden Stammzellen deutlich, die an präleukämischen Knochenmarkstörungen beteiligt sind.
Grundlagen von Stammzellen und ihre Rolle im Körper
Stammzellen bilden die Grundlage aller Gewebe im Körper. Nur hämatopoetische Stammzellen (HSCs) – auch blutbildende Stammzellen genannt – können bei Transplantationsempfängern lebenslang die Blutbildung aufrechterhalten. Diese bemerkenswerten Zellen machen nur etwa eine von 100.000 Knochenmarkzellen aus und zirkulieren langsam zwischen Knochenmark und Blut.
Die Forschung hat mindestens zwei Hauptpopulationen von HSCs identifiziert, die nach der Geburt existieren: ausgewogene und lymphoid-betonte HSCs, die im frühen Leben dominieren, sowie myeloid-betonte HSCs, die im Alter häufiger vorkommen. Der Alterungsprozess beschleunigt die HSC-Alterung durch den Erwerb somatischer DNA-Mutationen – ein Vorgang, der als klonale Hämatopoese bezeichnet wird.
Zwischen den Zellteilungen können HSCs Mutationen ansammeln, die DNA-Strangbrüche verursachen. Treten diese Zellen in den Zellzyklus ein, werden die meisten DNA-Reparatursysteme aktiviert. Die Replikationsphase beginnt etwa 30 Stunden nach Eintritt in den Zellzyklus. Die Gene, die in HSCs gealterter Mäuse stärker exprimiert werden, sind oft dieselben, die auch bei der menschlichen Leukämieentwicklung eine Rolle spielen.
Wie sich präkanzeröse Stammzellen entwickeln und weiterentwickeln
Präkanzeröse Stammzellen entstehen durch einen komplexen Prozess, der sowohl zellinterne als auch umgebungsbedingte Faktoren umfasst. Diese Zellen bilden expandierte Vorläuferpopulationen und können maligne Transformation sowie Immunescape durchlaufen, was die Ausbreitung bösartiger Stammzellen begünstigt.
Bei myeloproliferativen Neoplasien und myelodysplastischen Syndromen (bestimmte Blutstörungen) erwerben präleukämische Stammzellen mehrere gefährliche Fähigkeiten:
- Resistenz gegen Apoptose (programmierter Zelltod)
- Gewährleistung von Langlebigkeit
- Umgehung angeborener und adaptiver Immunantworten
Diese Veränderungen führen schließlich zur Entstehung von sich selbst erneuernden Leukämiestammzellen, die therapeutische Resistenz bei sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) fördern – teilweise, indem sie in schützenden Mikroumgebungen ruhen. Da Krebsstammzellen die Therapieresistenz antreiben, könnte das Unterbrechen ihrer Entstehung aus präkanzerösen Stammzellen eine wirksame Strategie sein, um dauerhafte Remissionen zu erreichen.
Spezifische Mechanismen bei Blutkrebs und Leukämien
Die Forschung liefert detaillierte Einblicke in die Entstehung bestimmter Blutkrebsarten. Bei chronischer myeloischer Leukämie (CML) entwickeln sich präleukämische Zellen im HSC-Stadium vor dem Hintergrund einer Hochregulierung entzündlicher Zytokine in der Stammzellumgebung. Die entstehenden myeloischen Blastenkrisenzellen sind Tochterzellen des Klons im Granulozyten-Monozyten-Vorläuferstadium.
Diese Zellen weisen typischerweise β-Catenin (einen Selbsterneuerungs-Agonisten) im Zellkern auf und haben Exon 8 der Kinasedomäne von GSK3β (Glykogen-Synthase-Kinase 3 beta) fehlgespleißt. Dieses Fehlspleißen ermöglicht es unphosphoryliertem β-Catenin, in den Zellkern einzudringen und zu einem Transkriptionsfaktor zu werden, der die Selbsterneuerung induziert.
Die maligne Reprogrammierung menschlicher präleukämischer myeloischer Vorläuferzellen in sich selbst erneuernde Leukämiestammzellen wird durch dereguliertes Überlebens-Spleißen und entzündungsbedingte Aktivierung des RNA-Editing-Enzyms ADAR1p150 beschleunigt. Insbesondere reduziert eine ADAR1p150-Überexpression die Biogenese von MicroRNAs, die die Selbsterneuerung regulieren, und schwächt die Tumorsuppression, während sie den Zellzyklus verändert.
Bei myelodysplastischen Syndromen gehören die meisten HSCs zu einem einzelnen Klon, der von einer Zelle abstammt – einige mit chromosomalen Anomalien, die die Erkrankung verursachen. Im Vorläuferstadium exprimieren diese Zellen "Friss-mich"-Signale, die zur phagozytären Entfernung von Blutzellvorläufern führen und damit Knochenmarkversagen verursachen.
Die Abfolge genetischer Veränderungen bei der Krebsentstehung
Die Forschung zeigt, dass die Reihenfolge der Mutationen bei der Krebsentstehung nicht zufällig ist, obwohl Mutationsprozesse selbst stochastisch ablaufen. In über 30 untersuchten AML-Fällen initiierten epigenetische Regulatoren, die das Öffnen und Schließen von Chromatin steuern, den erfolgreichen HSC-Klon.
Die finalen Ereignisse, die den präleukämischen Klon zu Leukämiestammzellen trieben, waren klassische Onkogene, darunter:
- NRAS-Mutationen
- KRAS-Mutationen
- FLT3-ITD-Mutationen
Diese Onkogene waren fast immer die zuletzt erworbenen Mutationen und standen im Zusammenhang mit dem Übergang des präleukämischen HSC-Klons zu einer nachgeschalteten multipotenten Vorläufer- oder Granulozyten-Makrophagen-Vorläufer-Leukämiestammzelle. Die Klone regulieren auch das antiphagozytäre CD47 hoch und kontern das prophagozytäre Calreticulin-Signal – eine Veränderung, die epigenetisch fixiert zu sein scheint.
Die CD47-Hochregulierung erfolgt spät in der präkanzerösen Entwicklung und "rettet" die Klone vor programmierter Zellentfernung. Diese Hochregulierung von "Friss-mich-nicht"-Signalen ermöglicht es einzelnen Gewebestammzellen, genetische und epigenetische Veränderungen zu durchlaufen und klonal zu expandieren, was zu hämatologischen Krebserkrankungen beiträgt.
Wie Entzündungen und Alterung das Krebsrisiko beschleunigen
Neben strahlen- und toxinexpositionsbedingten DNA-Schäden kann "Inflammaging" zu klonaler Hämatopoese und präkanzeröser Stammzellbildung führen. Chronische Entzündungen werden schon lange mit beschleunigter Gewebealterung in Verbindung gebracht, insbesondere im blutbildenden System.
Inflammaging ist ein Prozess, der durch anhaltende entzündliche Zytokinsignalgebung induziert wird und beschleunigte Stammzellalterung sowie präkanzeröse Stammzellbildung fördert. Sowohl Umwelt- als auch Mikroumgebungsfaktoren des Inflammagings in HSCs und anderen gewebespezifischen Stammzellen haben sich als Haupttreiber der präkanzerösen Stammzellengeneration erwiesen.
Altern ist mit mehreren Immunveränderungen verbunden, die die Krebsüberwachung beeinträchtigen:
- Verminderter neutrophiler Respiratorischer Burst
- Rückgang der Makrophagenproduktion von Toll-like-Rezeptoren
- Reduzierte Chemokin- und Zytokinproduktion
- Verminderte T-Zell-Proliferationsfähigkeit
- Reduzierte natürliche Killerzellenaktivität
Allerdings nehmen andere Aspekte der Immunität mit dem Alter zu, was sich in einer erhöhten Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Blutzellen älterer Menschen im Vergleich zu jüngeren zeigt. Chronische Immunaktivierung ist mit systemischer Signalgebung assoziiert, die durch proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, Interferone und Interleukine 1 und 6 angetrieben wird.
Bedeutung für Krebsprävention und Behandlung
Diese Forschung hat erhebliche Auswirkungen auf Krebspräventions- und Behandlungsstrategien. Da Krebsstammzellen die Therapieresistenz antreiben, könnte das Unterbrechen ihrer Entstehung aus präkanzerösen Stammzellen eine wirksame Strategie sein, um dauerhafte Remissionen zu erreichen.
Erfolgreiche Interventionsstrategien hängen davon ab, ob Gewebe mit funktionell definierten Stammzellen präkanzeröse Stammzellklone bilden, die klonalen Hierarchien zu verstehen, die die präkanzeröse Stammzellentwicklung in verschiedenen Geweben antreiben, und nach Erkrankungen zu suchen, die durch Klone verursacht werden, die sich noch nicht vollständig zu invasivem Krebs transformiert haben.
Die Identifizierung spezifischer Enzyme und Signalwege, die an der präkanzerösen Entwicklung beteiligt sind – wie ADAR1 und APOBEC3 – bietet potenzielle Angriffspunkte für therapeutische Interventionen. Die Forschung zeigt, dass ADAR1 bei 20 verschiedenen Krebsarten mit Immunescape und Therapieresistenz in Verbindung gebracht wurde.
Ein weiteres Gen, das während der Embryonalentwicklung aktiv ist – ROR1 –, wurde ebenfalls mit Krebsstammzellenselbsterneuerung und frühem Rückfall nach Therapie in Verbindung gebracht. Hohe Expression in chronischen lymphatischen Leukämiezellen geht mit einer schlechten Prognose einher.
Was wir über diesen Prozess noch nicht wissen
Trotz dieser bedeutenden Erkenntnisse bleiben wichtige Fragen offen. Die Mechanismen, die im Zusammenhang mit fortgeschrittenem Alter und systemischer Entzündung die Entstehung präkanzeröser Stammzellen und ihre maligne Transformation steuern, sind bei vielen menschlichen Krebsarten noch unklar.
Die Rolle von Stammzellen-Inflammaging beim Verlust der Gewebehomöostase und der präkanzerösen Entwicklung wurde nicht eindeutig geklärt. Zwar haben sich Wirtsimmunantworten entwickelt, um Stammzellen und andere an der Gewebehomöostase beteiligte Zellen zu schützen, doch die genaue Rolle chronischer Immunaktivierung bei der Krebsentstehung muss weiter untersucht werden.
Darüber hinaus ist weitere Forschung nötig, um zu verstehen, wie die Umgehung der programmierten Zellentfernung in HSCs erfolgt und ob ähnliche Prozesse in anderen Gewebestammzellen ablaufen, die möglicherweise andere Krebsarten jenseits von Blutstörungen verursachen.
Empfehlungen für Patienten und zukünftige Forschung
Für Patienten unterstreicht diese Forschung die Bedeutung des Managements chronischer Entzündungen und des Verständnisses individueller Krebsrisikofaktoren, insbesondere im Alter. Auch wenn weitere Forschung nötig ist, kann die Aufrechterhaltung der allgemeinen Gesundheit und die Reduzierung entzündlicher Prozesse durch Lebensstilfaktoren helfen, das Krebsrisiko zu senken.
Für Forscher und Kliniker ergeben sich mehrere Prioritäten:
- Bessere Methoden zur Erkennung präkanzeröser Stammzellen vor vollständiger Transformation entwickeln
- Interventionen schaffen, die spezifische Enzyme wie ADAR1 und APOBEC3 targetieren, die die Krebsentwicklung antreiben
- Immuntherapieansätze erforschen, die die Immunescape-Fähigkeiten präkanzeröser Zellen adressieren
- Untersuchen, wie die Stammzellumgebung moduliert werden kann, um maligne Transformation zu verhindern
Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass personalisierte Medizinansätze, die die spezifische Mutationssequenz und das entzündliche Umfeld eines Individuums berücksichtigen, besonders wirksam für die Prävention und Behandlung von Krebserkrankungen sein könnten, die von Stammzellmutationen ausgehen.
Quelleninformationen
Originaler Artikel-Titel: Stammzellalterung und Wege zur präkanzerösen Evolution
Autoren: Catriona H.M. Jamieson, M.D., Ph.D., und Irving L. Weissman, M.D.
Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine, 5. Oktober 2023
DOI: 10.1056/NEJMra2304431
Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung aus The New England Journal of Medicine und bewahrt alle wesentlichen Erkenntnisse, Daten und Schlussfolgerungen der ursprünglichen wissenschaftlichen Veröffentlichung.