Aktuelle Fortschritte in der Behandlung pädiatrischer chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
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Einführung: Die wachsende Herausforderung pädiatrischer CED
Kanada steht vor einer erheblichen Herausforderung durch chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) im Kindesalter, zu denen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa gehören. Aktuelle Daten zeigen, dass unser Land eine der höchsten Raten an CED mit Beginn im Kindesalter weltweit aufweist. Derzeit leben etwa 6.158 Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren mit CED, und Ärzte diagnostizieren jährlich 600–650 neue Fälle bei Kindern unter 16 Jahren.
Besorgniserregend ist, dass diese Zahl bis 2035 voraussichtlich auf 8.079 betroffene Kinder ansteigen wird. Diese neuen pädiatrischen Fälle machen etwa 10–20 % aller neu diagnostizierten CED-Patienten aus. Der signifikanteste Anstieg trat bei Kindern unter 5 Jahren auf, obwohl CED mit Beginn in der Adoleszenz weiterhin häufiger vorkommt.
Kürzliche Daten der Gesundheitsverwaltung zeigten eine nationale Inzidenz von CED insgesamt von 29,9 pro 100.000 Einwohner (95 %-Konfidenzintervall: 28,3; 31,5) im Jahr 2023. Die Inzidenz steigt in der Pädiatrie (durchschnittliche jährliche prozentuale Veränderung: 1,27 %; 95 %-KI: 0,82; 1,67), während sie bei Erwachsenen stabil bleibt (durchschnittliche jährliche prozentuale Veränderung: 0,26 %; 95 %-KI: –0,42; 0,82). Dieser Anstieg der pädiatrischen Inzidenz ist ein weltweites Phänomen, das Forscher aktiv untersuchen.
Die derzeitige CED-Versorgung in der Pädiatrie bewegt sich in Richtung eines Präzisionsmedizin-Ansatzes mit einzigartigen und standardisierten Herangehensweisen an Genetik, Risikostratifizierung, Identifizierung des Krankheitsphänotyps, Ernährungs- und fortgeschrittenen Therapien sowie spezialisierten multidisziplinären Kliniken, die die besonderen Herausforderungen verstehen, denen pädiatrische Patienten und ihre Familien mit einer CED-Diagnose gegenüberstehen.
Genetische Entdeckungen bei kindlicher CED
Die Forschung hat gezeigt, dass genetische Faktoren, mikrobielle Dysbiose (Ungleichgewicht der Darmbakterien) und aberrantes Immunantworten in Verbindung mit Umweltfaktoren die Hauptbeeinflussungsfaktoren bei der CED-Entwicklung sind. Der Beitrag dieser Faktoren variiert wahrscheinlich in Abhängigkeit vom Alter des Kindes bei der Diagnose.
Mit Fortschritten in der Next-Generation-DNA-Sequenzierung können Ärzte nun Kinder mit CED oder CED-ähnlicher Erkrankung genetisch diagnostizieren, die als "monogene CED" bezeichnet wird. Diese Patienten sind typischerweise selten, haben eine schwere Erkrankung und sind refraktär gegenüber konventionellen Therapien. Eine kürzliche systematische Übersicht sammelte Daten zu etablierten monogenen CED-Fällen und fand heraus, dass der am häufigsten berichtete monogene Defekt die Interleukin (IL)-10-Signalweg-Kolitis war, gefolgt von chronischer granulomatöser Erkrankung (CGD) und X-chromosomaler Inhibitor-of-Apoptosis (XIAP)-Defizienz.
Bemerkenswerterweise wurden mehr als 10 % der monogenen CED-Fälle in Erwachsenengruppen identifiziert, was zeigt, dass diese genetischen Formen später im Leben auftreten können. Die Forschung zeigte, dass 76 % der Patienten mit monogener CED mindestens eine extraintestinale Komplikation während ihres Krankheitsverlaufs entwickelten, mit Behandlungen einschließlich Chirurgie (27,1 %), hämatopoetischer Stammzelltransplantation (23,1 %) und biologischen Therapien (32,9 %).
Diese Daten unterstreichen die vielfältige Natur monogener Erkrankungen, und Ärzte sollten genetische Tests bei allen Patienten in Betracht ziehen, die ein ungewöhnliches Krankheitsbild, signifikante extraintestinale Erkrankungen aufweisen oder refraktär auf Standardtherapien sind.
Ernährung und Ernährungstherapien
Ernährung wurde sowohl in die Entwicklung als auch in den schubförmigen/remittierenden Charakter von CED impliziert, mit umfangreicher Forschung zur Rolle der Ernährung bei dieser Diagnose. Zahlreiche ernährungsepidemiologische Studien zeigen schädliche Assoziationen mit westlichen Ernährungsmustern und schützende Vorteile einer mediterranen Ernährung. Tierversuche haben ultra-verarbeitete und industrialisierte Lebensmittel in die Entstehung von Entzündungen involviert.
Die Hauptstütze der Ernährungstherapie bei pädiatrischer CED war die exklusive enterale Ernährung (EEN) für Morbus Crohn – eine Behandlung, bei der Patienten über mehrere Wochen nur flüssige Nahrungsformeln erhalten. In Kanada sind die Raten der EEN-Anwendung ähnlich wie die von Kortikosteroiden für die Induktionstherapie laut Daten des Canadian Children IBD Network.
EEN hat in mehreren Studien Wirksamkeit bei der Induktion von Remission und mukosaler Heilung sowie zur Ernährungstherapie gezeigt. Sie hat auch Vorteile bei Kindern mit stenosierender/penetrierender Erkrankung oder mit entzündlichen Massen gezeigt. Die Patientenauswahl bleibt für den EEN-Erfolg wichtig und funktioniert am besten, wenn sie von einem Ernährungsberater in einem CED-Zentrum mit EEN-Erfahrung unterstützt wird.
Forschung zeigt, dass Patienten mit vorwiegend distaler Ileumerkrankung und leichter bis mittelschwerer Erkrankungsschwere eher auf EEN ansprechen. Studien, die Mikrobiom-Signaturen und genetische Marker im Zusammenhang mit EEN-Erfolg untersuchen, sind im Gange, was helfen könnte zu identifizieren, welche Patienten am meisten von dieser Therapie profitieren werden.
Mehrere Ernährungstherapien wurden als CED-"Behandlungsdiäten" vorgeschlagen, wobei eine kürzliche Literaturübersicht mehr als 24 verschiedene Diäten identifizierte, die im CED-Management verwendet werden. Die am robustesten bewertete ist die Crohn's Disease Exclusion Diet (CDED), die eine eingeschränkte Diät mit partieller enteraler Ernährung (PEN) über mehrere Phasen abnehmender Restriktion kombiniert.
Diätbeschränkungen basierten auf Tierversuchen, bei denen Lebensmittelprodukte Entzündungen, Dysbiose oder intestinale Permeabilität beeinflussten. Diese Kombination war ähnlich wie EEN in der Induktion von Remission in Woche 6 (75 % in der CDED plus PEN-Gruppe vs. 59 % in der EEN-Gruppe), hatte aber begrenzten Erfolg bei Patienten mit schwerer Erkrankung oder solchen, die das Ansprechen auf biologische Medikamente verloren haben.
In kanadischen pädiatrischen Zentren besteht weiterhin erhebliche Variation in Standarddiätempfehlungen und der Aufnahme von Ernährungstherapien, bis robustere Daten zu therapeutischen Diäten vorliegen, was weiterhin eine Quelle der Frustration für Patienten und Familien bleibt, die nach Ernährungsansätzen zur Behandlung von CED suchen.
Medikamentöse Behandlungen
Die Zahl der zugelassenen Medikamententherapien für CED bei erwachsenen Patienten ist in den letzten Jahren rapide angestiegen. Die Nichtverfügbarkeit dieser Medikamente für Kinder war jedoch ein zunehmendes Problem für pädiatrische CED-Praktiker. Es gibt eine erhebliche Verzögerung, bis pädiatrische randomisierte kontrollierte Studien abgeschlossen sind und regulatorische Zulassungen erteilt werden, was zu verlängerter Off-Label-Verwendung neuer Therapien bei Kindern führt.
Traditionelle Induktionstherapien wie Kortikosteroide und EEN werden weiterhin verwendet, aber der Einsatz von Immunmodulatoren als Erhaltungsmonotherapie, insbesondere bei Morbus Crohn, hat signifikant abgenommen, da Ärzte zu einem Fokus auf "frühe effektive Therapien" als Teil eines Treat-to-Target-Ansatzes übergehen. Dies ist besonders wichtig, da die meisten pädiatrischen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer und ausgedehnter Erkrankung vorstellig werden.
Bei Colitis ulcerosa zeigte die PROTECT-Studie, dass ein vernünftiger Anteil steroidresponsiver Kinder auf Standard-5-ASA-Therapien anspricht, aber nach 52 Wochen waren nur 40 % der Patienten in der Lage, die 5-ASA-Therapie ohne Behandlungseskalation aufrechtzuerhalten.
Anti-Tumornekrosefaktor (TNF)-Therapien bleiben aufgrund ihrer langen Verfügbarkeit und Wirksamkeit die am häufigsten genutzten Erhaltungstherapien in der Pädiatrie, wobei Infliximab und Adalimumab die einzigen für Kinder zugelassenen Biologika sind. Allerdings sind etwa ein Drittel der CED-Patienten Non-Responder auf Anti-TNF-Therapie, und weitere 20–30 % werden ein sekundäres Wirkverlust entwickeln, mit oder ohne Entwicklung von Antikörpern gegen das Medikament.
Die Verwendung von körperoberflächenbasierter (BSA) Dosierung für junge Kinder und proaktives therapeutisches Drug-Monitoring hat bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen einige Vorteile gezeigt, möglicherweise bedingt durch Unterschiede in der Medikamentenclearance und Körperzusammensetzung. Die jüngsten und leichtesten Kinder benötigen die meisten Medikamente pro Kilogramm, um vergleichbare Medikamentenexposition wie ältere Kinder und Erwachsene zu erreichen.
Neue Behandlungsoptionen
Im Jahr 2014 wurde Vedolizumab das erste Anti-Integrin-Medikament, das speziell für gastrointestinale Erkrankungen bei Erwachsenen entwickelt wurde und α4β7 targetiert. Es wurde Off-Label in der Pädiatrie verwendet, zunächst bei Anti-TNF-refraktären Patienten, aber kürzlich auch bei therapienaiven Patienten, insbesondere bei Colitis ulcerosa.
Mehrere pädiatrische Beobachtungsstudien demonstrieren seine Sicherheit und Wirksamkeit, die größte ist die VEDOKIDS-Studie, die Steroid-freie Remissionsraten von 42 % in Woche 14 bei Colitis ulcerosa und 32 % bei Morbus Crohn zeigte. Einiger Nutzen wurde bei therapienaiven Patienten gesehen. Sicherheitsdaten sind bis heute ausgezeichnet, was dieses Medikament zu einer attraktiven Therapie für pädiatrische Patienten macht.
Ustekinumab, ein monoklonaler Antikörper, der an die p40-Untereinheit von IL-12 und IL-23 bindet, ist bei Erwachsenen zugelassen und wird seit 2016 Off-Label in Kanada bei Kindern verwendet. Kanadische Daten zeigten 44 % steroidfreie Remission in Woche 52 bei Colitis-ulcerosa-Patienten, die eine Anti-TNF-Therapie versagt hatten. Bei Morbus Crohn demonstrierten kanadische Daten, dass 38,6 % der Patienten in Woche 52 klinische Remission erreichten. Beide Studien berichteten gute Sicherheitsprofile.
JAK-STAT-Inhibitoren, die intrazelluläre STAT-Pfad-Phosphorylierung unterbrechen, waren die erste Familie zielgerichteter kleiner Moleküle, die bei CED verwendet wurden. Veröffentlichte Serien demonstrieren Wirksamkeit und frühe Sicherheitsdaten bei Kindern, mit bis zu 41,2 % der Patienten, die klinisches Ansprechen und steroidfreie Remission in 52 Wochen erreichten. Eine zweite kleine Studie zeigte Verbesserungen in Kolektomieraten bei hospitalisierten Patienten, die steroid- und anti-TNF-refraktär waren.
Neuere Moleküle, die p19 targetieren, das nur auf IL-23 gefunden wird, einschließlich Risankizumab, Mirikizumab und Guselkumab, durchlaufen klinische Studien bei erwachsenen Patienten mit ermutigenden Daten. Pädiatrische klinische Studien sind im Gange. Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptormodulatoren sind eine weitere neue Klasse von Medikamenten, die klinische Studien bei CED durchlaufen, wobei Ozanimod derzeit bei pädiatrischem Morbus Crohn untersucht wird.
Mit mehreren neuen Medikamenten und Pathways verfügbar, werden pädiatrische CED-Spezialisten mehr Behandlungen für Patienten haben. Daten bezüglich Behandlungssequenzierung und -positionierung werden zunehmend wichtig. Forschung entsteht auch zu "multimodaler" Therapie, die duale Biologika oder Biologika und kleine Moleküle für refraktäre pädiatrische Patienten kombiniert, was Behandlungsoptionen für diejenigen mit schwer kontrollierbarer Erkrankung erweitert.
Behandlungsziele bei Kindern mit CED
Die Behandlungsziele bei pädiatrischer CED sind zunächst ähnlich wie bei Erwachsenen: Erreichen langfristiger, steroidfreier klinischer Remission und mukosaler Heilung zur Prävention langfristiger krankheitsbedingter Komplikationen. Kinder haben jedoch einzigartige zusätzliche Ziele, die besondere Aufmerksamkeit von Gesundheitsteams erfordern.
Diese zusätzlichen Prioritäten umfassen die Optimierung des körperlichen, pubertären und psychologischen Wachstums, die Aufrechterhaltung von Ernährung und Lebensqualität durch Schule und Adoleszenz, und sorgfältige Abwägung potenzieller Behandlungstoxizitäten angesichts der langen Zeiträume, in denen Kinder Medikamente einnehmen werden. Dies ist besonders wichtig, da unsere Patientpopulation bei Erkrankungsbeginn weiterhin jünger wird und Behandlungen komplexer werden.
Angesichts dieser komplexen Anforderungen wird zunehmend anerkannt, dass Kinder mit CED (chronisch-entzündlicher Darmerkrankung) in spezialisierten, multidisziplinären Zentren behandelt werden sollten, die Zugang zu Ärzten, spezialisierten Pflegekräften, Ernährungsberatern und psychosozialen Fachkräften mit CED-Expertise bieten. Dieser Teamansatz stellt sicher, dass Kinder und Familien während der gesamten Kindheit und Jugend eine höchstqualitative Versorgung für ihre CED erhalten können.
Quelleninformation
Originaltitel des Artikels: Aktualisierungen in der Behandlung pädiatrischer chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
Autor: Nicholas Carman, MBBS, FRACP
Zugehörigkeiten des Autors: SickKids Zentrum für chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, Abteilung für Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung, The Hospital for Sick Children (SickKids), Toronto, Ontario; Universität Toronto
Veröffentlichung: Band 2, Ausgabe 1, Frühjahr 2024
Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung und bewahrt alle signifikanten Ergebnisse, Statistiken und klinischen Informationen der ursprünglichen wissenschaftlichen Veröffentlichung.
