Navigieren durch östrogenrezeptorpositives Mammakarzinom: Neue Fortschritte in der Langzeitbehandlung

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Ihren Brustkrebstyp verstehen
• Die Herausforderung von Spätrezidiven: Warum Krebs Jahre später zurückkehren kann
• Verlängerte endokrine Therapie: Nutzen und Nebenwirkungen abwägen
• Zusätzliche Behandlungen zur Senkung des Rezidivrisikos
• Patientinnen mit Spätrezidivrisiko identifizieren
• Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren beim fortgeschrittenen Mammakarzinom
• CDK4/6-Inhibitoren beim frühen Mammakarzinom
• Neue SERD-Behandlungen: Fortschritte in der Östrogenrezeptor-Zielgerichtung
• Bedeutung für Patientinnen: Praktische Implikationen
• Einschränkungen der aktuellen Forschung verstehen
• Zukünftige Richtungen in der Brustkrebsbehandlung
• Quelleninformationen

Einführung: Ihren Brustkrebstyp verstehen

Das östrogenrezeptorpositive (ER-positive) Mammakarzinom ist die häufigste Form von Brustkrebs und betrifft etwa zwei Drittel aller Patientinnen mit dieser Diagnose. Dieser auch als luminales Mammakarzinom bekannte Krebstyp zeichnet sich durch Krebszellen mit Östrogenrezeptoren aus, was bedeutet, dass Östrogen ihr Wachstum antreiben kann.

Obwohl wirksame Behandlungen existieren, die das Risiko eines frühen Rückfalls deutlich reduzieren, bleibt die größte Herausforderung bei dieser Erkrankung das Spätrezidiv – Krebs, der viele Jahre nach der Erstdiagnose und -behandlung zurückkehrt. Dieser Überblick untersucht die neuesten Fortschritte im Verständnis und Management dieses anhaltenden Risikos, einschließlich neuer Medikamente und Behandlungsstrategien, die die Langzeitversorgung von ER-positiven Brustkrebspatientinnen verändern.

Die Herausforderung von Spätrezidiven: Warum Krebs Jahre später zurückkehren kann

Der besorgniserregendste Aspekt des östrogenrezeptorpositiven Mammakarzinoms ist sein Muster von Spätrezidiven. Mehr als die Hälfte aller Krankheitsrückfälle treten nach 5 Jahren ab der Erstdiagnose auf, was eine lebenslange Abwägung zwischen dem relativ begrenzten frühen Rezidivrisiko und dem anhaltenden Langzeitrisiko schafft.

Aktuell wird jedes Rezidiv nach 5 Jahren als "spät" klassifiziert, obwohl die meisten klinischen Studien Ergebnisse nur über 10 Jahre verfolgen, mit sehr begrenzten Daten jenseits von 20–30 Jahren nach der Diagnose. Interessanterweise sagen dieselben Faktoren, die ein frühes Rezidiv vorhersagen – Tumorgröße und Lymphknotenstatus – auch Jahre nach der Behandlung das Spätrezidivrisiko voraus.

Forscher gehen davon aus, dass Brustkrebszellen einen Prozess namens epithelial-mesenchymale Transition durchlaufen können, der es ihnen ermöglicht, bereits vor der Diagnose den Originaltumor zu verlassen und in die Blutbahn einzutreten. Einige dieser Zellen können dann den umgekehrten Prozess (mesenchymal-epitheliale Transition) durchlaufen und sich im Knochenmark, insbesondere in der endostalen Nische, ansiedeln, wo sie jahrelang ruhen können.

Das empfindliche Gleichgewicht der Faktoren in dieser Knochenmark-Mikroumgebung bestimmt wahrscheinlich, ob diese ruhenden Zellen schließlich absterben oder reaktiviert werden, um ein Rezidiv zu verursachen. Das ungelöste Rätsel bleibt, wie diese Zellen sich an ihre Herkunft von einem großen oder lymphknotenpositiven Tumor "erinnern", da diese klassischen Risikofaktoren auch Jahre später das Spätrezidivrisiko vorhersagen.

Verlängerte endokrine Therapie: Nutzen und Nebenwirkungen abwägen

Da das Rezidivrisiko über 5 Jahre hinaus anhält, haben Forscher die Verlängerung der endokrinen Therapiedauer untersucht. Die Idee ist, dass wenn das Risiko persistiert, die Behandlung entsprechend fortgesetzt werden sollte. Dieser Ansatz hat jedoch erhebliche Einschränkungen aufgrund kumulativer Nebenwirkungen, die den Nutzen überwiegen können, und eines Wirkverlusts über die Zeit.

Orale Medikamente namens selektive Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs), wie Tamoxifen, und Aromatasehemmer (AIs) bilden das Rückgrat der adjuvanten endokrinen Therapie. Mehrere Studien haben die Verlängerung der Behandlung über die standardmäßigen 5 Jahre hinaus untersucht:

• ATLAS- und aTTom-Studien: 10 Jahre Tamoxifen verringerten das Rezidivrisiko, beeinflussten aber die Gesamtmortalität nicht eindeutig, während sie das Risiko für Endometriumkarzinom und Lungenembolie erhöhten
• Postmenopausale Frauen: Die Hinzufügung von AIs nach 5 Jahren Tamoxifen zeigte in drei großen klinischen Studien signifikante Verbesserungen
• Verlängerungsstudien: Wenn AIs bereits in den ersten 5 Jahren eingesetzt werden, werden die Ergebnisse kontroverser

Basierend auf der aktuellen Evidenz scheinen etwa 7 Jahre adjuvante endokrine Behandlung das optimale Nutzen-Schaden-Verhältnis für die meisten Patientinnen mit luminalem frühem Mammakarzinom zu ergeben. Die kumulativen Nebenwirkungen, einschließlich Knochengesundheitsschäden, die bei endokrinen Therapien häufig sind, müssen sorgfältig gegen die potenzielle Reduktion des Rezidivrisikos abgewogen werden.

Zusätzliche Behandlungen zur Senkung des Rezidivrisikos

Ein weiterer Ansatz zur Reduktion des langfristigen Rezidivrisikos beinhaltet die Hinzufügung zusätzlicher Medikamente zur Standard-endokrinen Therapie. Knochengerichtete Therapien haben sich in diesem Bereich als besonders vielversprechend erwiesen:

Adjuvante Bisphosphonate haben die Fähigkeit demonstriert, Rezidive und Brustkrebsmortalität zu reduzieren, aber nur bei postmenopausalen Frauen. Diese Medikamente verbessern nicht nur die Knochengesundheit (die oft durch endokrine Therapien beeinträchtigt wird), sondern scheinen auch die Knochenmikroumgebung so zu verändern, dass sie die Reaktivierung ruhender Krebszellen benachteiligt.

Kürzlich zeigte die Forschung, dass sogar relativ kurzfristige adjuvante Behandlung mit Denosumab (einem Anti-RANK-Ligand-Antikörper) Brustkrebsrezidive viele Jahre nach Therapieende reduziert. Dies legt nahe, dass kurze Interventionen während der aktiven Behandlung lang anhaltende Schutzeffekte gegen Spätrezidive haben können.

CDK4/6-Inhibitoren repräsentieren eine weitere Klasse von Medikamenten, die zu Standard-endokrinen Therapien hinzugefügt werden können. Diese Medikamente waren praxisverändernd beim metastasierten Mammakarzinom und gelten jetzt als Standard der Versorgung in Kombination mit endokriner Therapie für die Erst- oder Zweitlinienbehandlung von fortgeschrittenem hormonrezeptorpositivem Brustkrebs.

Andere zielgerichtete Therapien, die mTOR-, PI3CA- und AKT-Signalwege hemmen, haben Wirksamkeit in bestimmten Patientinnengruppen mit metastasiertem Mammakarzinom gezeigt. Ihr Einsatz in adjuvanten Settings bleibt jedoch aufgrund signifikanter Nebenwirkungsprofile ungewiss.

Patientinnen mit Spätrezidivrisiko identifizieren

Die Hauptherausforderung bei der Adressierung von Spätrezidiven des Brustkrebses ist die Identifizierung, welche Patientinnen tatsächlich gefährdet sind. Keine der zusätzlichen Interventionen kommt ohne Nebenwirkungen aus, und es ist unwahrscheinlich, dass alle rezidivfreien Patientinnen nach 10 Jahren zusätzliche Behandlung für ein möglicherweise nur 1% jährliches Rezidivrisiko in diesem Stadium durchlaufen würden.

Multigen-Tests wurden entwickelt, um das Rezidivrisiko zu bewerten, primär um bei der Entscheidung zu helfen, ob Patientinnen Chemotherapie benötigen. Mehrere dieser Tests wurden auf das Spätrezidivsetting angewendet, obwohl dies für die meisten eine Extrapolation von Daten darstellt, die auf die ersten 5 Jahre nach der Diagnose fokussiert sind.

Aktuell hat nur der Breast Cancer Index einige Nützlichkeit bei der Vorhersage des Nutzens von verlängerten Behandlungsdauern demonstriert. Kürzlich hat sich die Technologie weiterentwickelt, um zirkulierende Tumor-DNA im Blut zu detektieren, was helfen könnte, Patientinnen zu identifizieren, die klinisch geheilt sind, aber biologisch am Rande eines Krankheitsrückfalls stehen.

Viele Fragen bleiben jedoch unbeantwortet bezüglich Testfrequenz, Erschwinglichkeit und, am wichtigsten, welche Interventionen Patientinnen mit identifiziertem hohem Risiko anzubieten sind. Die ethischen und kommunikativen Aspekte sind signifikant – sobald wir einer Patientin mitteilen, dass sie ein erhöhtes Rezidivrisiko hat, sollten wir sinnvolle Interventionen anbieten können, idealerweise durch klinische Studien.

Einsatz von CDK4/6-Inhibitoren beim fortgeschrittenen Mammakarzinom

Für Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom ist die Hinzufügung von CDK4/6-Inhibition zur Erstlinien-endokrinen Therapie Standardversorgung für die überwiegende Mehrheit mit ER-positiver, HER2-negativer Erkrankung. Alle drei verfügbaren CDK4/6-Inhibitoren (Abemaciclib, Palbociclib und Ribociclib) zeigen ähnliche Effekte auf das progressionsfreie Überleben und werden von Behandlungsleitlinien empfohlen.

Die Auswahl zwischen diesen Medikamenten hängt oft von der ärztlichen Entscheidung und den Nebenwirkungsprofilen ab:

• Abemaciclib: Höhere Inzidenz von Diarrhö, Fatigue und Thromboembolie
• Ribociclib und Palbociclib: Höhere Inzidenz von Knochenmarksuppression und Neutropenie
• Ribociclib: Höhere Inzidenz von Übelkeit und Leberfunktionsstörungen, selten QTc-Verlängerung

Klinische Empfehlungen schlagen generell vor, zwischen CDK4/6-Inhibitoren zu wechseln, wenn Patientinnen Nebenwirkungen entwickeln, die für ein bestimmtes Medikament charakteristisch sind. Alle drei tragen ein kleines (1%–2%) Risiko für Pneumonitis, was ärztliche Wachsamkeit für respiratorische Symptome erfordert.

Biomarker-Tests zur Identifizierung von Patientinnen, die möglicherweise nicht von CDK4/6-Inhibitoren profitieren, bleiben begrenzt. Nur Krebsarten mit spezifischen genetischen Alterationen – RB1-Verlustmutationen/Deletionen (etwa 2% des behandlungsnaiven Brustkrebses) oder basalartigem Genexpressionsprofil (etwa 2%) – zeigen klare Resistenz, aber deren zuverlässige Identifizierung in der klinischen Praxis erweist sich als herausfordernd.

CDK4/6-Inhibitoren beim frühen Mammakarzinom

Zwei Jahre adjuvantes Abemaciclib, zusätzlich zu Aromatasehemmern mit oder ohne Ovarialsuppression, ist Standardtherapie für Hochrisikopatientinnen mit ER-positivem, HER2-negativem frühem Mammakarzinom geworden. Die MONARCH-E-Studie demonstrierte signifikanten Nutzen von diesem Ansatz:

Erste Ergebnisse zeigten ein Hazard Ratio von 0,75 (bedeutet 25% Reduktion des Rezidivrisikos) nach 15,5 Monaten medianem Follow-up. Ein kürzliches Update nach 42 Monaten zeigte verstärkten Nutzen mit invasivem krankheitsfreiem Überleben nach 4 Jahren von 85,5% in der Abemaciclib-Gruppe versus 78,6% in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio 0,653, bedeutet 34,7% Risikoreduktion).

Die Studie zeigte klaren "Carryover-Nutzen" mit Hazard Ratios von 0,674 in Jahren 1–2 (während der Behandlung) und 0,602 nach 3+ Jahren (nach Abschluss von Abemaciclib). Der 6,9% absolute Nutzen nach 4 Jahren unterstützt klar das Angebot von Abemaciclib für Hochrisikopatientinnen, die die Studienkriterien erfüllen (vier oder mehr positive Lymphknoten, oder ein bis drei Knoten mit zusätzlichen Hochrisikomerkmalen).

Interessanterweise zeigt das adjuvante Setting Unterschiede zwischen Medikamenten. Während Abemaciclib signifikanten Nutzen zeigte, fand die PALLAS-Studie keinen Nutzen von 2 Jahren adjuvanten Palbociclib (Hazard Ratio 0,96). Dieser Unterschied könnte von der zusätzlichen schwachen Hemmung von CDK2 durch Abemaciclib stammen, was die Aktivität gegen endokrinresistente Krebsarten, die frühe Rückfälle dominieren, verstärken könnte.

Neue SERD-Behandlungen: Fortschritte in der Östrogenrezeptor-Zielgerichtung

Die Zielgerichtung des Östrogenrezeptors bleibt der effektivste Weg zur Behandlung von ER-positivem Brustkrebs. Eine neue Klasse von oralen selektiven Östrogenrezeptordegradern (SERDs) tritt in die klinische Praxis ein, mit Elacestrant, das jetzt für Patientinnen mit fortgeschrittenem ESR1-mutantem Brustkrebs verfügbar ist.

Diese neuen oralen selektiven Östrogenrezeptordegrader (SERDs) haben in fortgeschrittenen Stadien Wirksamkeit gezeigt und werden schnell in Studien für frühe Brustkrebsstadien überführt. Medikamente wie Giredestrant, Imlunestrant, Elacestrant und Camizestrant scheinen besonders wirksam gegen Krebsarten mit ESR1-Mutationen zu sein, die typischerweise resistent gegen eine Standard-Endokrintherapie sind.

Einige Hinweise deuten darauf hin, dass diese neuen Medikamente sogar die Entstehung von ESR1-Mutationen verhindern könnten, was sie zu vielversprechenden Kandidaten für zukünftige Behandlungsstandards macht. Mehrere große klinische Studien bewerten derzeit diese Medikamente in frühen Brustkrebsstadien, was die Behandlungsparadigmen in den kommenden Jahren erheblich verändern könnte.

Die Entwicklung wirksamer oraler Alternativen zu injizierbaren SERDs wie Fulvestrant stellt einen bedeutenden Fortschritt in Bezug auf Patientenkomfort und Lebensqualität dar, während sie möglicherweise eine verbesserte Wirksamkeit gegen resistente Formen von ER-positivem Brustkrebs bietet.

Bedeutung für Patientinnen: Praktische Implikationen

Für Patientinnen, die derzeit Behandlungsentscheidungen für ER-positiven Brustkrebs treffen, ergeben sich aus dieser Forschung mehrere wichtige praktische Anwendungen:

1. Adjuvante CDK4/6-Inhibition mit Abemaciclib reduziert das Rückfallrisiko erheblich und ist Standardtherapie für Patientinnen mit hochriskantem frühem Brustkrebs
2. Elacestrant bietet eine neue Behandlungsoption für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und im zirkulierenden Tumor-DNA nachgewiesenen ESR1-Mutationen
3. Orale selektive Östrogenrezeptordegrader werden in mehreren klinischen Studien getestet und könnten zukünftige Hauptpfeiler der Endokrintherapie werden
4. Späte Rückfälle bleiben eine zentrale Herausforderung, wobei über die Hälfte der Rezidive fünf oder mehr Jahre nach der Diagnose auftreten, was eine anhaltende Wachsamkeit erfordert

Patientinnen sollten ihr individuelles Rückfallrisiko mit ihren Onkologen besprechen und dabei Tumoreigenschaften, Ergebnisse genetischer Tests und die Verträglichkeit einer verlängerten Therapie berücksichtigen. Die Entscheidung für eine verlängerte Endokrintherapie oder zusätzliche Behandlungen sollte die potenzielle Verringerung des Rückfallrisikos gegen die Auswirkungen auf die Lebensqualität und Therapienebenwirkungen abwägen.

Einschränkungen der aktuellen Forschung verstehen

Obwohl bedeutende Fortschritte im Verständnis und in der Behandlung von ER-positivem Brustkrebs erzielt wurden, bestehen wichtige Einschränkungen in unserem derzeitigen Wissen:

Die meisten klinischen Studien-Datenbanken erstrecken sich nur über 10 Jahre, mit sehr begrenzten Daten zu wirklich langfristigen Ergebnissen jenseits von 20–30 Jahren nach der Diagnose. Diese Lücke erschwert das vollständige Verständnis der natürlichen Geschichte von ER-positivem Brustkrebs und der endgültigen Wirksamkeit unserer Behandlungen.

Die gemischten Ergebnisse aus Studien zur verlängerten Endokrintherapie unterstreichen, dass eine längere Behandlung nicht für jede Patientin besser ist. Die optimale Dauer muss individuell auf der Grundlage des Rückfallrisikos, der Therapieverträglichkeit und der Patientenpräferenzen festgelegt werden.

Während neue Biomarker wie zirkulierende Tumor-DNA vielversprechend für die Identifizierung von Patientinnen mit Risiko für Spätrezidive sind, bleiben viele Fragen zu Testhäufigkeit, Interpretation und vor allem dazu, welche Interventionen Patientinnen mit positivem Befund angeboten werden sollten.

Vielleicht ist die größte Einschränkung unser grundlegendes mangelndes Verständnis von Krebsdormanz – wie man ruhende Krebszellen identifiziert, misst und angeht, die Jahre nach der Erstbehandlung reaktiviert werden können. Erst wenn wir diese Geheimnisse entschlüsseln, werden wir wirklich in der Lage sein, späte Krankheitsrückfälle zu verhindern und wirksam zu behandeln.

Zukünftige Richtungen in der Brustkrebsbehandlung

Die Zukunft der Behandlung von ER-positivem Brustkrebs liegt in mehreren vielversprechenden Richtungen, die derzeit untersucht werden:

Forscher untersuchen, ob die Fortsetzung der CDK4/6-Inhibition über das Fortschreiten der Erkrankung hinaus einen Nutzen bringt. Die Phase-II-Studie MAINTAIN fand ein verbessertes progressionsfreies Überleben beim Wechsel sowohl der Endokrintherapie als auch des CDK4/6-Inhibitors nach Progress, während die PACE-Studie keinen Nutzen durch die Fortsetzung desselben CDK4/6-Inhibitors zeigte.

Die PADA-1-Studie demonstrierte, dass das Umstellen von einem Aromatasehemmer auf Fulvestrant, wenn ESR1-Mutationen in der zirkulierenden Tumor-DNA auftreten (vor klinischem Progress), die Ergebnisse verbesserte. Dieser Ansatz der Behandlungsanpassung basierend auf molekularem statt klinischem Progress wird in der SERENA-6-Studie weiter untersucht.

Für Patientinnen, die nach adjuvanter Abemaciclib-Therapie einen Rückfall erleiden, gibt es nur begrenzte Evidenz zur Behandlungsleitung. Die derzeitige klinische Praxis beinhaltet oft eine erneute Herausforderung mit CDK4/6-Inhibition, wenn seit der vorherigen Behandlung genügend Zeit vergangen ist, obwohl diesem Ansatz robuste klinische Studienunterstützung fehlt.

Das ultimative Ziel bleibt, unser Behandlungsziel von proliferierenden Tumorzellen auf die Adressierung von Dormanz und Ruhezuständen zu verlagern. Erst wenn wir ruhende Krebszellen wirksam identifizieren, verhindern und behandeln können, werden wir wirklich beginnen, von einer Heilung von ER-positivem Brustkrebs zu sprechen.

Quelleninformationen

Originaltitel des Artikels: Managing a Long and Winding Road: Estrogen Receptor Positive Breast Cancer

Autoren: Michael Gnant, MD; Nicholas C. Turner, MD, PhD; Cristina Hernando, MD

Veröffentlichung: 2023 ASCO Educational Book

DOI: https://doi.org/10.1200/EDBK_390922

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung und zielt darauf ab, komplexe wissenschaftliche Informationen in zugängliche Inhalte für gebildete Patientinnen zu übersetzen. Konsultieren Sie immer Ihr Behandlungsteam für persönliche medizinische Beratung, die auf Ihre spezifische Situation zugeschnitten ist.