Kryokonservierung von Ovarialgewebe: Eine Option zur Fertilitätserhaltung für junge Krebspatientinnen

Inhaltsverzeichnis

• Einleitung: Bedeutung für junge Patientinnen
• Auswirkungen der Krebstherapie auf die Fruchtbarkeit
• Was ist Kryokonservierung von Ovarialgewebe?
• Wer kommt für die Kryokonservierung von Ovarialgewebe infrage?
• Spezifische Kriterien für die Patientenselektion
• Kryotechniken: Slow Freezing versus Vitrifikation
• Transplantationsmethoden: Orthotop versus Heterotop
• Wichtige Risiken und Sicherheitsaspekte
• Zusammenfassung und Schlüsselerkenntnisse
• Quellenangaben

Einleitung: Bedeutung für junge Patientinnen

Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter sind nach wie vor ein bedeutendes Gesundheitsproblem und betreffen einen erheblichen Teil dieser Altersgruppe. Moderne Therapien haben die Überlebensraten zwar deutlich verbessert – bei einigen Krebsarten auf bis zu 90 % –, doch diese Fortschritte haben ihren Preis: schädliche Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

Schätzungen zufolge hat einer von 530 Erwachsenen zwischen 20 und 39 Jahren eine Krebserkrankung im Kindesalter überlebt. Da die Überlebensraten insbesondere in Nordamerika und Westeuropa gestiegen sind, ist die Zahl der Langzeitüberlebenden erheblich gewachsen. Dies macht die Fertilitätserhaltung zu einer zunehmend wichtigen Überlegung für junge Patientinnen und ihre Familien.

Krebstherapien, einschließlich Chemo- und Strahlentherapie, haben häufig gonadotoxische Effekte, die zu ovarieller Insuffizienz und Unfruchtbarkeit führen können. Der daraus resultierende Hormonmangel kann zudem das Risiko für Bluthochdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Osteoporose und Wechseljahresbeschwerden erhöhen und die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen.

Auswirkungen der Krebstherapie auf die Fruchtbarkeit

Die Eierstöcke sind besonders anfällig für zytotoxische Chemotherapeutika, die fortschreitend und irreversibel wirken. Diese Medikamente lösen Apoptose (programmierten Zelltod) in primordialen Follikeln aus und senken gleichzeitig den Anti-Müller-Hormon-Spiegel. Dieser Prozess aktiviert verbleibende intakte Follikel und führt letztendlich zur Erschöpfung der Eizellreserve.

Die endgültigen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit hängen von mehreren Faktoren ab:

• Medikamentendosierung und Dauer der Chemotherapie
• Spezifischer Medikamententyp
• Alter der Patientin zum Zeitpunkt der Behandlung

Chemotherapeutika werden basierend auf ihrer ovariellen Toxizität in drei Risikokategorien eingeteilt:

Hochrisiko-Medikamente: Cyclophosphamid, Ifosfamid, Chlorambucil, Melphalan, Busulfan, Stickstofflost, Procarbazin, Nitrosoharnstoffe

Mittleres Risiko: Cisplatin, Carboplatin, Adriamycin, Doxorubicin, Actinomycin D

Niedriges Risiko: Methotrexat, 5-Fluorouracil, Vincristin, Vinblastin, Bleomycin, Mercaptopurin

Die Strahlentherapie hat besonders verheerende Auswirkungen auf primordiale Follikel, die zu vorzeitiger ovarieller Insuffizienz, verminderter Hormonproduktion und Gebärmutterveränderungen führen. Bei Bestrahlung des Beckens oder Bauchraums kann eine Follikelschädigung auftreten, wenn die Strahlendosis ≥10 Gy bei postpubertären und ≥15 Gy bei präpubertären Mädchen erreicht.

Laut den Leitlinien der Children's Oncology Group erhöhen höhere kumulative Dosen alkylierender Substanzen oder Alkylator-Kombinationen, insbesondere in Verbindung mit Bauch-/Becken- oder Schädelbestrahlung, das Risiko für Hormondefizite und Unfruchtbarkeit signifikant.

Was ist Kryokonservierung von Ovarialgewebe?

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe (KKO) umfasst die chirurgische Entnahme von Eierstockgewebsstreifen oder der gesamten Eierstockrinde vor Beginn einer Krebstherapie. Diese Methode bietet mehrere Vorteile, insbesondere für präpubertäre Patientinnen.

Im Gegensatz zu anderen Methoden der Fertilitätserhaltung erfordert die KKO keine hormonelle Stimulation, was einen sofortigen Start der Krebstherapie ermöglicht. Dies vermeidet potenzielle Risiken bei östrogensensitiven Tumoren und ist die einzig praktikable Option für präpubertäre Mädchen.

Das Verfahren konserviert primordiale Follikel in der Eierstockrinde, die gegenüber Kryoschäden resistenter sind als reife Eizellen. Zudem erfasst es eine größere Anzahl primordialer Follikel, erhöht die Chancen auf eine Schwangerschaft und reduziert die Notwendigkeit mehrerer IVF-Versuche.

Die historische Entwicklung der KKO ist bemerkenswert. Das Konzept wurde erstmals 1954 bei Ratten beschrieben, aber die erste humane Eierstocktransplantation mit zuvor konserviertem Gewebe erfolgte erst 1999 durch Dr. Kutluk Oktay. Die erste Lebendgeburt nach Kryokonservierung von Ovarialgewebe mittels Slow-Freezing-Technik wurde 2004 von Donnez et al. berichtet.

Bis 2018 wurden 360 Autotransplantationen durchgeführt mit erfolgreichen Schwangerschaftsraten von 30 %. Mehr als 130 Lebendgeburten nach Kryokonservierung von Ovarialgewebe und Autotransplantation wurden gemeldet, wobei die Zahlen bis 2020 auf über 200 stiegen. Aktuelle Studien zeigen Schwangerschafts- und Lebendgeburtsraten von jeweils 50 % und 41 % in einer Serie von 60 Frauen über drei klinische Zentren.

Wer kommt für die Kryokonservierung von Ovarialgewebe infrage?

KKO ist im Wesentlichen die einzige Option zur Fertilitätserhaltung für Mädchen vor der Pubertät und Heranwachsende, die eine gonadotoxische Krebstherapie erhalten werden. Die Indikationen haben sich seit den ersten berichteten Fällen 2007, die nur Mädchen mit Krebs betrafen, deutlich erweitert.

Die häufigsten Indikationen umfassen:

• Behandlung mit alkylierenden Substanzen
• Konditionierung vor allogener und autologer Stammzelltransplantation
• Strahlentherapie im Beckenbereich
• Entfernung der Eierstöcke
• Blutkrebs (Leukämien, myelodysplastische Syndrome)
• Lymphome
• Knochentumore
• Neurologische Tumore (Neuroblastom, ZNS-Tumore)
• Sarkome
• Turner-Syndrom
• Gutartige Hämoglobinopathien

Die relative Häufigkeit bösartiger Erkrankungen als Indikation zur Kryokonservierung reicht von 67 % bis 95 %. Bei nicht-bösartigen Erkrankungen sind Turner-Syndrom und gutartige Hämoglobinopathien die häufigsten Gründe.

Obwohl noch nicht in allgemeinen Leitlinien abgedeckt, könnte KKO jungen Mädchen mit Stoffwechselerkrankungen, die ovarielle Degeneration verursachen – wie Galaktosämie –, nutzen. Diese Patientinnen weisen in jungen Jahren gesunde Follikel auf, benötigen jedoch weitere Evaluation, was diesen Ansatz für diese Gruppe experimentell macht.

Spezifische Kriterien für die Patientenselektion

Obwohl KKO signifikante Vorteile bietet, müssen vor einer Empfehlung spezifische Eignungskriterien berücksichtigt werden. Das Risiko einer vorzeitigen ovariellen Insuffizienz sollte über 50 % liegen, geschätzt basierend auf verbleibender Eierstockgewebsmenge und -qualität sowie der Art der geplanten Krebstherapie.

Obwohl die Literatur 15 Jahre als geeignetes Alterslimit für KKO vor Therapiebeginn vorschlägt, zeigen einige Studien, dass eine vorherige Therapie die Ergebnisse nicht zwangsläufig beeinträchtigt, selbst bei Fällen wie akuter Leukämie, wo eine sofortige Behandlung notwendig ist.

Beckenbestrahlung erfordert besondere Berücksichtigung. Das Reproduktionssystem ist hochsensibel für direkte Bestrahlung >25 Gy während der Kindheit, was häufig zu Unfruchtbarkeit führt. Lebendgeburten nach Beckenbestrahlung sind aufgrund lokaler Strahlenschäden und potenzieller Abstoßung des transplantierten Gewebes durch strahleninduzierte Fibrose höchst unwahrscheinlich.

Das Alter der Patientin bei Transplantation ist entscheidend, wobei ein höheres Alter mit geringeren Erfolgsaussichten verbunden ist. Fünfunddreißig Jahre gelten generell als Obergrenze für Kryokonservierungstechniken aufgrund der abnehmenden Anzahl primordialer Follikel.

Zusätzliche Eignungskriterien umfassen:

• Erwartete Überlebenszeit von mehr als 5 Jahren
• Fehlen von Metastasen
• Keine Kontraindikationen für einen chirurgischen Eingriff

Kryotechniken: Slow Freezing versus Vitrifikation

KKO involviert die chirurgische Entnahme von Eierstockgewebsstreifen oder der gesamten Eierstockrinde. Die Menge des entnommenen Gewebes korreliert mit der Eierstockgröße und dem Risiko vorzeitiger ovarieller Insuffizienz. Während die Entfernung beider Eierstöcke eine Option ist, genügen Biopsien oft für die Fertilitätserhaltung.

Drei Haupttechniken werden für die Kryokonservierung von Ovarialgewebe verwendet:

Vitrifikation: Erstmals 1985 beschrieben, verfestigt diese Technik Zellen in glasartiger Form ohne Eiskristallbildung unter Verwendung hoher Konzentrationen kryoprotektiver Substanzen und schneller Abkühlraten bis 5000°C/min. Obwohl effektiv, erfordert sie höhere kryoprotektive Konzentrationen, was das Risiko zellulärer Toxizität erhöht.

Ultra-Rapid Freezing: Diese Technik involviert direkte Exposition der Probenbehälter gegenüber flüssigem Stickstoff unter Verwendung geringerer kryoprotektiver Mengen als Vitrifikation. Sie wird hauptsächlich für Eizellen- und Embryokryokonservierung verwendet.

Slow-Freezing-Technik: Eingeführt 1966, verwendet diese Methode programmierbare Gefriergeräte mit kontrollierten Abkühlraten von 1,5°C/min und geringeren kryoprotektiven Konzentrationen. Das Verfahren dauert mehrere Stunden, ist aber die am häufigsten verwendete und erfolgreichste Methode für KKO.

Slow freezing bleibt die weltweit bevorzugte Technik für erfolgreiche Konservierung ovarieller Follikel und Lebendgeburten nach Transplantation. Nach aktuellen Daten wurden 131 Schwangerschaften und 75 Lebendgeburten nach Slow freezing und Transplantation berichtet, verglichen mit nur 4 Geburten nach Vitrifikation. Slow freezing stellt zudem die endokrine Funktion innerhalb von 1–20 Monaten nach Transplantation wieder her (im Mittel 3–5 Monate).

Transplantationsmethoden: Orthotop versus Heterotop

Die Reimplantation von Ovarialgewebe kann durch zwei primäre Methoden erfolgen, jede mit distincten Vorteilen und Überlegungen.

Orthotope Transplantation: Dies involviert die Implantation von Ovarialgewebe innerhalb der Bauchhöhle in das verbleibende Ovar, die Ovarialfossa oder das breite Mutterband. Der signifikante Vorteil ist die Möglichkeit spontaner Schwangerschaften, die zu Lebendgeburten führen. Die endokrine Funktionserholung tritt in über 95 % der Fälle auf, beginnend 2–9 Monate nach Transplantation und haltend für bis zu 7 Jahre.

Lebendgeburtsraten erreichen bis zu 41,6 % mit dieser Technik. Komplikationsraten als chirurgisches Verfahren reichen von 2 bis 7,1 pro 1000 Fälle. Derzeit bleibt die orthotope Transplantation die Methode der Wahl, wenn eine Lebendgeburt das primäre Ziel ist.

Heterotope Transplantation: Diese Methode implantiert Ovarialgewebe an Lokalisationen außerhalb der Bauchhöhle, wie die subkutane Bauchwand, unter dem Bauchfell, den Bauchmuskel oder den Unterarm. Vorteile umfassen Einfachheit, Kosteneffektivität, weniger invasives Verfahren und Machbarkeit, wenn Beckenverwachsungen eine orthotope Transplantation verhindern.

Die Hauptlimitation ist, dass spontane Schwangerschaft nicht möglich ist, und obwohl IVF eine Option bleibt, ist die Erfahrung sehr begrenzt. Heterotope Transplantation wird bevorzugt, wenn die Wiederherstellung der natürlichen Hormonfunktion das primäre Ziel ist.

Die heterotope Transplantation von kryokonserviertem Ovarialgewebe wurde erfolgreich beschrieben, mit Wiederherstellung der Hormonfunktion und Eintritt der Pubertät, wenn das Gewebe im Alter von 10 Jahren kryokonserviert wurde. Obwohl die Erfahrungen begrenzt sind, scheinen die Raten der ovariellen Funktionalität, erfolgreicher Schwangerschaften und Lebendgeburten nahe an denen bei erwachsenen Patientinnen zu liegen.

Wichtige Risiken und Sicherheitsaspekte

Wie jeder invasive medizinische Eingriff birgt die Kryokonservierung von Ovarialgewebe spezifische Risiken und mögliche Komplikationen, die Patientinnen und Familien verstehen müssen.

Das bedeutendste Risiko ist die potenzielle Reimplantation von Krebszellen zusammen mit dem Ovarialgewebe. Dieses Risiko ist besonders relevant, da die meisten Patientinnen die Kryokonservierung vor Beginn der Krebstherapie durchführen lassen. Das Risikoniveau variiert erheblich je nach Krebsart und Ovarialbeteiligung.

Malignome mit niedrigem Risiko (<0,2 % Risiko): Brustkrebs im Frühstadium (Stadium I–III), Gebärmutterhalskrebs, Hodgkin-Lymphom und Wilms-Tumor.

Malignome mit mittlerem Risiko (0,2–11 % Risiko): Brustkrebs im Stadium IV, Ewing-Sarkom, Adenokarzinom des Gebärmutterhalses und Non-Hodgkin-Lymphom.

Malignome mit hohem Risiko (>11 % Risiko): Leukämie, Neuroblastom und Burkitt-Lymphom. Bei Patientinnen mit akuter Leukämie besteht besondere Sorge, da Krebszellen im Blut nachweisbar sein können, was das Reimplantationsrisiko erhöht.

Patientinnen, die als Hochrisiko für die Reimplantation von Krebszellen eingestuft werden, sollten typischerweise keine OTC und anschließende Transplantation erhalten. Alternativ könnte Ovarialgewebe nach mehreren Chemotherapiezyklen entnommen werden, um die Präsenz von Krebszellen in den Eierstöcken zu reduzieren.

Obwohl vier Lebendgeburten bei Patientinnen beschrieben wurden, bei denen Ovarialgewebe nach Chemotherapie bei Leukämie entnommen wurde, besteht das Risiko, dass die Chemotherapie das Ovarialgewebe schädigt und die Transplantatqualität sowie -lebensdauer beeinträchtigen kann. Eine gründliche histologische Analyse des Ovarialgewebes vor der Kryokonservierung und vor der Reimplantation ist essenziell, um die Transplantation von Krebszellen zu vermeiden.

Aktuelle Nachweismethoden umfassen histologische Analysen, immunhistochemische Tests für krankheitsspezifische Marker, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung und molekulare Methoden. Selbst bei Patientinnen in theoretisch vollständiger Remission kann das Risiko jedoch – wenn auch gering – nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Zusammenfassung und Schlüsselerkenntnisse

Die Kryokonservierung von Ovarialgewebe stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Fertilitätserhaltung für junge Krebspatientinnen dar, insbesondere für präpubertäre Mädchen, die keine konventionelle Eizellenkryokonservierung durchführen können. Das Verfahren bietet deutliche Vorteile, einschließlich des Verzichts auf hormonelle Stimulation, der Konservierung zahlreicher primordialer Follikel und der potenziellen Wiederherstellung sowohl der Fruchtbarkeit als auch der Hormonfunktion.

Mit über 200 erfolgreichen Lebendgeburten weltweit und Schwangerschaftsraten von bis zu 50 % in einigen Studien hat sich die OTC als klinisch wirksam erwiesen. Die American Society for Reproductive Medicine hat diese Methode seit 2019 als sicher und klinisch anerkannt eingestuft.

Die Patientenselektion bleibt entscheidend, unter Berücksichtigung von Krebsart, geplanter Behandlung, Alter und spezifischen Risikofaktoren. Während die Reimplantation von Krebszellen die größte Sorge darstellt, verbessern sorgfältiges Screening und fortschrittliche Nachweismethoden kontinuierlich das Sicherheitsprofil.

Da die Überlebensraten bei Krebs im Kindes- und Jugendalter weiter steigen, werden Fertilitätserhaltungsoptionen wie die Kryokonservierung von Ovarialgewebe eine zunehmend wichtige Rolle in der umfassenden Krebsversorgung und Lebensqualität von Überlebenden spielen.

Quellenangaben

Originaltitel des Artikels: Ovarian Tissue Cryopreservation in Children and Adolescents

Autoren: Angeliki Arapaki, Panagiotis Christopoulos, Emmanouil Kalampokas, Olga Triantafyllidou, Alkis Matsas, Nikolaos F. Vlahos

Veröffentlichung: Children 2022, 9(8), 1256

Zugehörigkeit: Zweite Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, "Aretaieion" Krankenhaus, Medizinische Fakultät, Nationale und Kapodistrias-Universität Athen, Griechenland

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung und bewahrt alle signifikanten Ergebnisse, Datenpunkte und klinischen Empfehlungen der ursprünglichen wissenschaftlichen Veröffentlichung.