Dr. Hans-Joachim Schmoll, ein führender Experte für kolorektale Karzinome, erklärt, wie Mutationen in den Signalwegen von EGFR, BRAF und MEK zur Auswahl einer personalisierten Therapie genutzt werden können. Er geht detailliert auf die Wirksamkeit zielgerichteter Behandlungen ein – etwa von EGFR-Inhibitoren bei KRAS-Wildtyp-Tumoren und Kombinationstherapien mit BRAF-, EGFR- und MEK-Inhibitoren bei BRAF-mutierten Karzinomen. Dr. Schmoll betont, dass die aktuellen Therapien zwar Fortschritte bedeuten, aber noch keine vollständige Heilung ermöglichen. Die Forschung konzentriert sich daher weiterhin auf die Identifizierung spezifischerer Zielstrukturen.
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Präzisionsmedizin bei kolorektalem Karzinom: Gezielte Therapie von EGFR-, BRAF- und MEK-Signalwegen
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- Überblick personalisierte Medizin
- EGFR-Inhibitoren und KRAS-Status
- Grenzen der antiangiogenen Therapie
- BRAF-Mutationen und neue Behandlungsansätze
- Fortschritte in der Kombinationstherapie
- Zukünftige Therapierichtungen
- Vollständiges Transkript
Überblick personalisierte Medizin bei kolorektalem Karzinom
Die personalisierte Medizin bei kolorektalem Karzinom hat sich verbessert, ist aber noch nicht optimal. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll betont, dass die Patientenauswahl für klinische Studien entscheidend für den Behandlungserfolg bei Darmkrebs ist. Er erläutert, dass derzeit etwa vier Chemotherapeutika zur Verfügung stehen, weitere kommen hinzu. Das Interview mit Dr. med. Anton Titov unterstreicht den Bedarf an zusätzlichen Antikörper-basierten Therapeutika, die auf die Blutgefäße und das Tumormikromilieu abzielen.
EGFR-Inhibitoren und KRAS-Status
Die gezielte Hemmung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Signalwegs ist eine zentrale Strategie. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll weist darauf hin, dass 45 bis 50 % der Patienten eine Mutation im EGFR-Signalweg aufweisen, insbesondere eine KRAS-Mutation. Für Patienten mit Wildtyp-KRAS (ohne Mutation) können Antikörper gegen den EGFR-Rezeptor wie Cetuximab (Erbitux) und Panitumumab (Vectibix) die Wirksamkeit der Chemotherapie steigern. Dieser Ansatz stellt eine Form der personalisierten Medizin dar, da die Behandlung nur für eine bestimmte genetische Untergruppe wirksam ist.
Grenzen der antiangiogenen Therapie
Dr. Schmoll verdeutlicht, dass antiangiogene Medikamente wie Bevacizumab (Avastin) keinen personalisierten Ansatz verfolgen. Diese Medikamente zielen auf die Tumorgefäßversorgung ab, werden jedoch nicht anhand spezifischer Biomarker des Patienten ausgewählt. Obwohl sie eine deutliche Verbesserung darstellen, betont Dr. med. Hans-Joachim Schmoll, dass sie nicht die ultimative Lösung sind. Ihre Wirkung ist – anders als bei EGFR-Inhibitoren – nicht auf individuelle genetische Profile zugeschnitten.
BRAF-Mutationen und neue Behandlungsansätze
Ein entscheidendes neues Ziel existiert in einer kleinen, aber wichtigen Patientengruppe. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll erläutert, dass etwa 5 % der Patienten mit kolorektalem Karzinom BRAF-Mutationen aufweisen. Diese Patienten haben eine sehr schlechte Prognose, und die herkömmliche Chemotherapie ist weitgehend unwirksam, was zu einer sehr kurzen Überlebenszeit führt. Dieser dringende Bedarf hat die Suche nach neuen, gezielten Behandlungsoptionen, die von anderen Krebsarten abgeleitet wurden, vorangetrieben.
Fortschritte in der Kombinationstherapie
Für BRAF-mutierte kolorektale Karzinome hat sich eine hocheffektive Kombinationstherapie etabliert. Dr. Schmoll beschreibt die Übernahme einer für das Melanom entwickelten Strategie, bei der BRAF-Mutationen ebenfalls häufig sind. Eine Kombination von Inhibitoren, die auf die BRAF-, EGFR- und MEK-Signalwege abzielen, hat sich in der Letztlinientherapie als überraschend wirksam erwiesen. Dr. med. Hans-Joachim Schmoll bestätigt, dass dieses wirksame Regime nun in die Erstlinientherapieprotokolle für kolorektale Karzinome Einzug hält.
Zukünftige Therapierichtungen
Das Ziel bleibt die Entwicklung relevanterer und spezifischerer Medikamentenziele. Dr. Schmoll verweist auf das "Immunobiom" des Tumors, das Lymphozyten und andere immunaktive Zellen im Bindegewebe um den Tumor herum umfasst. Dr. med. Anton Titov und Dr. med. Hans-Joachim Schmoll diskutieren die Notwendigkeit von Behandlungen, die dieses Mikromilieu beeinflussen. Die Zukunft der Präzisionsmedizin liegt darin, Dickdarmkrebstumore mit noch gezielteren und wirksameren Behandlungen zu treffen.
Vollständiges Transkript
Dr. med. Anton Titov: Wie nutzt man Mutationen in EGFR-, BRAF- und MEK-Molekülen, um einen personalisierten Behandlungsplan bei kolorektalem Karzinom auszuwählen? Wann setzt man Immuncheckpoint-Inhibitoren bei kolorektalem Karzinom ein?
Patienten mit kolorektalem Karzinom, insbesondere mit metastasiertem Stadium-4-Darmkrebs, nehmen häufig an klinischen Studien teil. Klinische Studien testen neue Behandlungen und Schemata für Darmkrebs.
Dr. med. Anton Titov: Die Patientenauswahl für klinische Studien ist ein entscheidender Faktor dafür, ob die Darmkrebsbehandlung erfolgreich ist oder nicht. Wie nutzen Sie personalisierte Medizin für die Auswahl der richtigen Patienten für die richtige klinische Studie neuer Darmkrebsbehandlungen?
Dr. med. Hans-Joachim Schmoll: Die personalisierte Medizin für Darmkrebs ist noch nicht gut genug, aber sie verbessert sich. Wir haben etwa vier Chemotherapeutika. Ein weiteres Chemotherapeutikum für Darmkrebs kommt jetzt auf den Markt.
Es gibt mehrere wirksame Medikamente, aber sie sind nicht extrem wirksam. Wir benötigen auch zusätzliche Antikörper-basierte Therapeutika. Sie sollten die Blutgefäße des Tumors anvisieren.
Neue Medikamente sollten das Mikromilieu des Tumors beeinflussen. Sie sollten Gefäße im "Tumorbett" anvisieren. Neue Medikamente müssen das Bindegewebe um den Tumor herum anvisieren.
Es gibt viele Lymphozyten und andere immunaktive Zellen. Wir nennen dies das "Immunobiom". Dies wird helfen, Dickdarmkrebstumore zu verkleinern.
Ein weiteres Darmkrebsmedikament zielt auf den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Signalweg ab. Fünfundvierzig bis fünfzig Prozent der Patienten haben eine Mutation im EGFR-Signalweg. Diese Mutation wird KRAS-Mutation genannt. KRAS ist ein spezifischer Teil dieses EGFR-Signalwegs.
Bei diesen Darmkrebspatienten wirkt ein Antikörper gegen den EGFR-Rezeptor. Er verbessert die Wirksamkeit der Chemotherapie. Wir behandeln Darmkrebs mit klassischer Chemotherapie plus EGFR-mutationszielenden Antikörpern.
Aber unsere Behandlungsmethoden sind noch nicht spezifisch genug, um die Tumorgefäßversorgung anzuvisieren. Es ist keine personalisierte Methode mit antiangiogenen Medikamenten wie Bevacizumab oder Ranibizumab möglich.
Die Wirkung von EGFR-Inhibitoren ist personalisiert. Das bedeutet: Nur Patienten mit einer EGFR-Mutation im Darmkrebstumor sollten mit EGFR-Inhibitoren wie Panitumumab, Cetuximab oder Ramucirumab behandelt werden.
Aber EGFR-Inhibitoren wirken nur bei 50 % oder 60 % der Darmkrebspatienten. EGFR-Inhibitoren wirken auch nicht zu 100 %. Sie haben eine gewisse Wirksamkeit. Es gibt eine Verkleinerung des Darmkrebstumors, aber keine Auslöschung des Tumors.
EGFR-Inhibitoren und antiangiogene Medikamente sind eine deutliche Verbesserung, aber sie sind nicht das, was wir wirklich haben wollen. Daher würde ich dies nicht als personalisierte Medizin bezeichnen.
Wir suchen nach relevanteren Medikamentenzielen. Wir wollen Dickdarmkrebstumore mit spezifischeren gezielten Behandlungen treffen.
Jetzt haben wir zwei neue Ziele für die Darmkrebsbehandlung. Sie sind sehr gut für die Entwicklung neuer Medikamente geeignet. Ein neues Ziel existiert in einer Untergruppe von Darmkrebs. Es betrifft etwa 5 % aller Patienten mit kolorektalem Karzinom.
Fünf Prozent der Darmkrebspatienten haben BRAF-Mutationen. Es ist keine RAS-Mutation, aber eine BRAF-Mutation befindet sich ebenfalls im Signalweg des EGF-Rezeptors.
Patienten mit Darmkrebstumoren mit einer BRAF-Mutation haben eine sehr schlechte Prognose. Traditionelle Chemotherapie wirkt bei ihnen nicht. Patienten mit einer BRAF-Mutation haben eine sehr kurze Überlebenszeit.
Wir müssen nach neuen Behandlungen suchen. Jetzt übernehmen wir die Behandlung, die für das Melanom entwickelt wurde. Fünfzig Prozent der Melanomtumore haben eine BRAF-Mutation.
Überraschenderweise ist die Behandlung von Darmkrebs mit Medikamenten, die drei molekulare Signalwege anvisieren, wirksam. Dies sind Inhibitoren der BRAF-, EGF-Rezeptor- und auch MEK-Signalwege.
Jetzt ist diese Art der Kombination überraschend wirksam in der Letztlinientherapie von Darmkrebs. Dies geht jetzt in die Erstlinientherapie für kolorektales Karzinom über. Zumindest bildet es einen Teil der Erstlinienbehandlung von Darmkrebs.
Ich werde als Nächstes erklären, wie wir diese Behandlungen durchführen. Gezielte Therapie von Darmkrebs mit BRAF-Inhibitoren. Präzisionstherapie bei kolorektalem Karzinom – EGFR-, BRAF- und MEK-Inhibitoren zeigen Aktivität bei schwer behandelbarem und fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom.
BRAF-Inhibitoren umfassen Dabrafenib, Sorafenib und Vemurafenib. Dies sind Inhibitoren der BRAF-, EGF-Rezeptor- und auch MEK-Signalwege.
Die Präzisionsmedizin-Therapie verwendet auch Panitumumab, Cetuximab und Ramucirumab bei metastasiertem Stadium-4-kolorektalem Karzinom. Fünfundvierzig bis fünfzig Prozent der Patienten haben eine Mutation im EGFR-Signalweg. Diese Mutation wird KRAS-Mutation genannt. KRAS ist ein spezifischer Teil dieses EGFR-Signalwegs.
Es ist kein personalisierter Ansatz mit antiangiogenen Medikamenten wie Bevacizumab oder Ranibizumab möglich. Personalisierte Medizin hängt von der korrekten Auswahl der Patienten für die beste Darmkrebs- und Rektumkarzinom-Therapie ab.