Aktuelle Durchbrüche in der Melanomtherapie: Was Patienten wissen müssen

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Ein Jahrzehnt des Wandels
• Melanomstadieneinteilung: Verbesserte Präzision
• Molekulare Merkmale des Melanoms
• Operative Behandlung: Weniger invasive Ansätze
• Checkpoint-Immuntherapie: Revolution der Behandlung
• Zielgerichtete Therapie bei BRAF-Mutationen
• Weitere zielgerichtete Therapien
• Adjuvante Therapie nach Operation
• Schlussfolgerungen und Zukunftsperspektiven
• Quellenangaben

Einführung: Ein Jahrzehnt des Wandels

Die Zahl der Melanomfälle steigt weltweit weiter an, doch die Behandlungsmöglichkeiten haben sich grundlegend gewandelt. In den letzten zehn Jahren ist die Sterblichkeit bei fortgeschrittenem Melanom dank bedeutender wissenschaftlicher Durchbrüche deutlich gesunken.

Forschungsergebnisse aus Melanomstudien haben zu einem tieferen Verständnis der Krebsbekämpfung durch das Immunsystem geführt und die Immuntherapie als zentralen Ansatz in der Krebstherapie etabliert. Im Jahr 2004 hatte noch keine systemische Therapie bei Melanomen einen Überlebensvorteil gezeigt. Heute stehen den Patienten mindestens vier Immuntherapie- und drei zielgerichtete Therapieregime zur Verfügung, die das Gesamtüberleben und das krankheitsfreie Überleben erheblich verbessern.

Dieser Artikel gibt einen Überblick über die jüngsten Fortschritte in der Melanomtherapie, einschließlich Neuerungen in der Stadieneinteilung, Verbesserungen der operativen Behandlung und wegweisende Entwicklungen in der systemischen Therapie für Hochrisiko- und fortgeschrittene Melanome.

Melanomstadieneinteilung: Verbesserte Präzision

Die aktuelle achte Auflage des Melanom-Staging-Systems des American Joint Committee on Cancer (AJCC-8) markiert einen bedeutenden Fortschritt in der Präzisionsmedizin. Es basiert auf Daten von über 46.000 Patienten, die mit modernen chirurgischen Methoden behandelt wurden, einschließlich der Wächterlymphknotenbiopsie.

Das Staging-System behält die traditionellen Tumor-Node-Metastase (TNM)-Kategorien bei, berücksichtigt jedoch Wechselwirkungen zwischen diesen, um die endgültigen Stadien genauer zu bestimmen. Die Einbeziehung des Wächterlymphknotenstatus hat die prognostische Aussagekraft erheblich verbessert, da Ärzte so besser zwischen knotennegativen und knotenpositiven Erkrankungen unterscheiden können.

Merkmale des Primärtumors, wie Invasionstiefe, Ausmaß der Ulzeration (Hautdefekt) und Mitoserate (Zellteilungsgeschwindigkeit), können zur Abschätzung des Risikos einer Lymphknotenmetastasierung herangezogen werden. Künftige Staging-Systeme werden entwickelt, um auf eine vollständige Lymphknotendissektion verzichten zu können, da diese aufgrund ihrer Invasivität bei den meisten Patienten vermieden wird.

Molekulare Merkmale des Melanoms

Die molekulare Analyse gewinnt im Melanom-Management zunehmend an Bedeutung, obwohl das aktuelle AJCC-8-Staging-System noch keine molekularen Merkmale enthält. Retrospektive Auswertungen von Genexpressionsprofilen haben vielversprechende Ergebnisse zur Verbesserung der Prognose und zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit eines positiven Wächterlymphknotens gezeigt.

Genexpressionsprofile könnten Ärzten helfen, Patienten für eine Wächterlymphknotenbiopsie oder adjuvante systemische Therapie auszuwählen, obwohl weitere prospektive Studien zur Validierung erforderlich sind. Die molekulare Analyse zeigt auch, dass Melanome eine der höchsten Mutationslasten unter soliden Tumoren aufweisen.

Diese hohe Mutationslast wird als Quelle von Neo-Antigenen für die Immunantwort vermutet und könnte das Ansprechen auf eine Immuntherapie vorhersagen. Während die meisten Mutationen im Melanom "Passagier"-Mutationen sind, die das Krebswachstum nicht antreiben, können mehrere "Treiber"-Mutationen medikamentös angegriffen werden und haben die Behandlung revolutioniert.

Etwa 50 % der Melanome weisen BRAF-Mutationen auf, die zu einer dauerhaften Aktivierung von Zellsignalwegen führen. Diese Entdeckung hat BRAF zum Hauptziel der derzeit zugelassenen zielgerichteten Therapien gemacht. Weitere genomische Subtypen umfassen mutiertes RAS (etwa 28 % der Fälle), mutiertes NF1 (etwa 14 %) und Triple-Wildtyp (keine Mutationen in diesen drei Genen).

Bei Patienten mit Stadium-III- oder -IV-Melanom sollte zum Diagnosezeitpunkt ein BRAF-Test durchgeführt werden, um festzustellen, ob sie von zielgerichteten Therapien profitieren könnten.

Operative Behandlung: Weniger invasive Ansätze

Mehr als 90 % der Melanompatienten haben eine lokalisierte oder regionäre Erkrankung, und die primäre Behandlung bleibt operativ. Aktuelle Standardverfahren sind deutlich weniger invasiv und mit geringerer Morbidität verbunden als frühere Ansätze, bei gleicher oder besserer Genauigkeit und Wirksamkeit.

Historisch waren operative Ansätze radikal und umfassten Exzisionen mit 5-Zentimeter-Sicherheitsabstand und elektive prophylaktische Entfernung regionaler Lymphknoten. Fragen nach der Notwendigkeit solch ausgedehnter Operationen führten zu prospektiven randomisierten Studien, die weniger radikale Verfahren untersuchten.

Sicherheitsabstände für die Primärtumorexzision wurden schrittweise verringert:

• Für dünne Melanome (<2 mm): von 2 cm auf 1 cm reduziert
• Für Melanome mittlerer Dicke (1 bis 4 mm): 2 cm als sicher etabliert
• Für dickere Melanome (>2 mm): 2 cm als sicher nachgewiesen

Die laufende Melanoma Margins Trial II (MelMarT-II) vergleicht 1-cm- mit 2-cm-Abständen für Melanome im Stadium T2b oder höher, um zu klären, ob eine weitere Verengung sicher ist.

Die elektive Lymphknotendissektion wurde durch die Wächterlymphknotenbiopsie ersetzt. Dieser Ansatz beinhaltet nur die Entfernung von Lymphknoten, die direkte lymphatische Drainage erhalten, und vermeidet so bei den meisten Patienten eine vollständige Dissektion.

Diese Änderung reduziert die Morbidität, einschließlich Lymphödemen (Schwellungen durch Flüssigkeitsretention), und verbessert die Staging-Genauigkeit. Ursprünglich unterzogen sich alle Patienten mit Metastasen in der Wächterlymphknotenbiopsie einer Komplettierungslymphknotendissektion, aber zwei große Studien zeigten die Sicherheit der nodalen Beobachtung.

Die derzeitige Praxis umfasst weite Exzisionen mit 1- oder 2-cm-Abständen je nach Tumordicke, mit Lymphabstromszintigraphie und Wächterlymphknotenbiopsie. Die meisten Patienten mit Wächterlymphknotenmetastasen können zwischen nodaler Beobachtung mit regelmäßigen Ultraschalluntersuchungen anstelle einer Komplettierungslymphknotendissektion wählen.

Diese Praxisänderung hat das Risiko eines unkontrollierten lokalen oder regionalen Rezidivs nicht erhöht und die Zahl der Patienten, die sich ausgedehnten Operationen unterziehen, erheblich reduziert. Künftige Verbesserungen könnten bessere Prädiktionsmodelle umfassen, die klinische Variablen und molekulare Marker integrieren, um Patienten für eine Wächterlymphknotenbiopsie auszuwählen.

Checkpoint-Immuntherapie: Revolution der Behandlung

Die bahnbrechenden Fortschritte in der Krebsimmuntherapie betreffen inhibitorische Rezeptoren oder Checkpoints, einschließlich des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 (CTLA-4) und des programmierten Zelltod-1 (PD-1)-Proteins. Die Pioniere dieser Forschung, Dr. Allison und Dr. Honjo, erhielten hierfür den Nobelpreis.

Die Umsetzung ihrer grundlegenden Erkenntnisse hat den Behandlungsstandard für Melanome und viele solide Tumore verändert. CTLA-4 wirkt als negativer Regulator der T-Zell-Aktivierung in lymphatischen Geweben, während der PD-1-Signalweg die T-Zell-Toleranz fördert und ein Marker für T-Zell-Erschöpfung in chronisch entzündeten Geweben, einschließlich Tumoren, ist.

Die Ergebnisse für Patienten mit fortgeschrittenem Melanom wurden durch kombinierte Checkpoint-Antikörpertherapie transformiert. Ipilimumab kombiniert mit Nivolumab war mit einer 53%igen Ansprechrate assoziiert und ist jetzt der Behandlungsstandard für die Immuntherapie bei den meisten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom.

In nur drei Jahren hat sich die Therapie des fortgeschrittenen Melanoms dramatisch verändert:

• Von Ipilimumab-Monotherapie mit 10%iger Ansprechrate und geringem Überlebensvorteil
• Zu kombinierter Checkpoint-Therapie mit über 50%iger Ansprechrate und signifikantem Überlebensvorteil
• Etwa 10 % der Patienten benötigen nach der Behandlung keine weitere Melanomtherapie

Checkpoint-Immuntherapie kann Regressionen von Melanomen in jedem Organ, einschließlich des Gehirns, induzieren. Die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab erzielte bei 57 % der Patienten mit Hirnmetastasen von bis zu 3 cm eine intrakranielle Response (vollständige oder partielle Regression oder stabile Hirnmetastasen für mindestens 6 Monate).

Die objektive Response an anderen viszeralen Stellen betrug 56 %. Immunvermittelte Nebenwirkungen sind bei Checkpoint-Kombinationen erhöht, können aber mit Dosisverzögerungen, Steroiden (Glukokortikoiden) und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Antikörpern behandelt werden.

Obwohl die Checkpoint-Blockade das Überleben bei den meisten Patienten verbessert, erlebt nur eine Minderheit eine vollständige Remission oder Heilung. Resistenzmechanismen können durch Mutationen im JAK1/2-Zytokin-Signalweg oder verminderte Beta-2-Mikroglobulin-Expression entstehen, die die Immunerkennung von Krebszellen reduzieren.

Der bemerkenswerte Erfolg der kombinierten Checkpoint-Therapie hat die Melanombehandlung transformiert, aber Fragen nach der besten Abfolge von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie bei Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom bleiben offen.

Zielgerichtete Therapie bei BRAF-Mutationen

Im Jahr 2011 wurde Vemurafenib als erste BRAF-zielgerichtete Therapie von der FDA für die Melanombehandlung zugelassen, basierend auf einer 48%igen Ansprechrate und einer 63%igen Reduktion des Sterberisikos im Vergleich zur Dacarbazin-Chemotherapie.

Obwohl das initiale Ansprechen auf Vemurafenib schnell und klinisch bedeutsam war, betrug das progressionsfreie Überleben nur 5,3 Monate aufgrund rascher Resistenzentwicklung. Kombinierte BRAF- und MEK-Inhibition adressiert diesen Resistenzmechanismus und ist jetzt der Behandlungsstandard für die zielgerichtete Therapie bei Patienten mit Melanom.

Behandlungskombinationen zeigen signifikant verbesserte Ergebnisse:

• Dabrafenib und Trametinib
• Vemurafenib und Cobimetinib
• Encorafenib und Binimetinib

Diese Kombinationen sind mit verlängertem progressionsfreiem und Gesamtüberleben im Vergleich zur BRAF-Inhibitor-Monotherapie assoziiert, mit Ansprechraten über 60 % und vollständigen Ansprechraten von 10–18 %.

Jüngste Forschung zeigt, dass die Kombination von Atezolizumab (Anti-PD-L1-Immuntherapie) mit Vemurafenib und Cobimetinib das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur alleinigen kombinierten zielgerichteten Therapie verbessert. BRAF-plus-MEK-zielgerichtete Therapie kann eine jahrelang anhaltende Krankheitskontrolle erreichen, obwohl erworbene Resistenz eine Einschränkung bleibt.

In der klinischen Praxis wird zielgerichtete Therapie üblicherweise als First-Line-Behandlung für symptomatische Patienten mit hoher Tumorlast angeboten, da das Ansprechen schneller sein kann als bei der Immuntherapie. Die meisten Patienten mit fortgeschrittenem, BRAF-mutiertem Melanom erhalten letztendlich sowohl zielgerichtete Therapie als auch Immuntherapie.

Weitere zielgerichtete Therapien

Mutationen des KIT-Gens finden sich typischerweise in spezifischen Melanomsubtypen:

• Mukosale Melanome: 39 % Häufigkeit
• Akrale Melanome (an Handflächen, Fußsohlen, Nagelbetten): 36 % Häufigkeit
• Chronisch sonnengeschädigte Haut: 28 % Häufigkeit

Diese Mutationen aktivieren intrazelluläre Signalwege. Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib wirken bei KIT-mutierten Melanomen, mit einer 53%igen Ansprechrate und einem progressionsfreien Überleben von 3,9 Monaten. Allerdings wirkt Imatinib nicht gegen Melanome mit KIT-Amplifikation.

Die Anti-PD-1-Checkpoint-Immuntherapie zeigt Wirksamkeit bei mukosalem Melanom mit einem Ansprechen von 20 %. In Kombination mit einer Anti-CTLA-4-Immuntherapie steigt die Ansprechrate auf 37 % bei einem medianen progressionsfreien Überleben von 6 Monaten.

Andere Treibermutationen könnten in Zukunft zielgerichtete Medikamente für bestimmte Subgruppen von Melanompatienten hervorbringen und so die Behandlungsoptionen für Patienten mit selteneren Mutationsprofilen erweitern.

Adjuvante Therapie nach Operation

Unter adjuvanter Therapie versteht man eine zusätzliche Behandlung nach der Primäroperation, um das Risiko eines Krebsrückfalls zu verringern. Mehrere Optionen haben signifikante Vorteile für Patienten mit Hochrisiko-Melanom gezeigt.

Die PD-1-Blockade mit Nivolumab oder Pembrolizumab ist zur Standard-Behandlung bei reseziertem Melanom im Stadium III geworden. Die CheckMate-238-Studie zeigte ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben mit Nivolumab im Vergleich zu Ipilimumab.

Ebenso zeigte die KEYNOTE-054-Studie, dass Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo das rezidivfreie Überleben bei Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium III signifikant verlängerte. Nach 3,5 Jahren betrug die rezidivfreie Überlebensrate 59,8 % in der Pembrolizumab-Gruppe gegenüber 41,4 % in der Placebo-Gruppe.

Für Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom evaluierte die COMBI-AD-Studie die adjuvante Gabe von Dabrafenib plus Trametinib bei Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium III. Die Studie zeigte eine 53 % geringere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv und ein 43 % geringeres Sterberisiko unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo.

Die Fünfjahres-Nachbeobachtung ergab, dass 52 % der Patienten in der Kombinationstherapie-Gruppe rezidivfrei blieben, verglichen mit 36 % in der Placebo-Gruppe. Die kombinierte BRAF- und MEK-Inhibition ist nun eine Standard-Option in der adjuvanten Behandlung von Melanomen im Stadium III mit BRAF-Mutation.

Sowohl die PD-1-Blockade als auch die kombinierte BRAF- und MEK-Inhibition zeigen klare Vorteile bei resezierten Melanomen der Stadien IIIB, IIIC und IV. Obwohl keine direkten Vergleichsstudien zwischen diesen beiden Ansätzen existieren, stellen beide bedeutende Fortschritte in der Prävention von Melanomrezidiven dar.

Schlussfolgerungen und zukünftige Richtungen

Das Behandlungsspektrum für Melanome hat im letzten Jahrzehnt eine Revolution durchlaufen – von einer Zeit, in der keine systemischen Therapien Überlebensvorteile boten, hin zu mehreren wirksamen Optionen. Die Integration von Immuntherapie und zielgerichteter Therapie hat die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung transformiert.

Chirurgische Ansätze sind weniger invasiv geworden, bei gleichbleibender Effektivität, und die Präzision der Stadieneinteilung hat sich verbessert. Die Entwicklung der Checkpoint-Immuntherapie und BRAF-gerichteter Therapien hat neue Hoffnung für Patienten gebracht, die zuvor nur begrenzte Optionen hatten.

Trotz dieser Fortschritte bleiben Herausforderungen bestehen. Die Heilungswahrscheinlichkeit beim fortgeschrittenen Melanom ist zwar gestiegen, bleibt für viele Patienten jedoch gering. Forscher arbeiten weiterhin am Verständnis von Resistenzmechanismen und an der Entwicklung von Strategien zu deren Überwindung.

Zukünftige Richtungen umfassen die Optimierung von Behandlungssequenzen, die Entwicklung besserer Biomarker zur Vorhersage von Therapieansprechen und Nebenwirkungen sowie die Ausweitung wirksamer Behandlungen auf Melanom-Subtypen, die auf aktuelle Therapien weniger ansprechen, wie mukosale und uveale Melanome.

Der Fortschritt in der Melanomtherapie dient als Modell für die Krebsentwicklung insgesamt und zeigt, wie Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in die klinische Praxis übertragen werden können, um die Patientenergebnisse dramatisch zu verbessern.

Quelleninformation

Originaltitel des Artikels: Recent Advances in the Treatment of Melanoma

Autoren: Brendan D. Curti, M.D., und Mark B. Faries, M.D.

Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine, 10. Juni 2021

DOI: 10.1056/NEJMra2034861

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung aus The New England Journal of Medicine und bewahrt alle signifikanten Ergebnisse, Datenpunkte und klinischen Implikationen der ursprünglichen wissenschaftlichen Veröffentlichung.