Stammzelltransplantation bei Multipler Sklerose: Ein umfassender Patientenratgeber

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Verständnis von MS und Behandlungsevolution
• Was ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation?
• Überblick über Forschungsstudien
• Klinische Studienergebnisse: Myeloablative Regime
• Ergebnisse lymphoablativer Regime
• Studien mit gemischten Konditionierungsregimen
• Befunde aus Beobachtungs- und retrospektiven Studien
• Wesentliche Erkenntnisse und Erfolgsfaktoren
• Autoimmunerkrankungsrisiken nach Transplantation
• Bedeutung für Patienten
• Studieneinschränkungen und Überlegungen
• Empfehlungen für Patienten
• Quelleninformationen

Einführung: Verständnis von MS und Behandlungsevolution

Multiple Sklerose (MS) ist eine komplexe neurologische Erkrankung, die durch eine Kombination aus genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren entsteht. Dies führt zu einer Fehlfunktion des Immunsystems, bei der körpereigene Immunzellen fälschlicherweise die Schutzschicht der Nerven im Zentralnervensystem (Gehirn und Rückenmark) angreifen.

In den letzten 28 Jahren gab es bemerkenswerte Fortschritte in der MS-Behandlung, insbesondere bei der schubförmig-remittierenden MS (RRMS). Die ersten krankheitsmodifizierenden Therapien (KMT), die in den 1990er Jahren zugelassen wurden, waren Interferon-beta-Präparate und Glatirameracetat. Sie zeigten, dass sich Schübe durch gezielte Beeinflussung von Immunzellen wirksam behandeln lassen.

Die Forschung hat mehrere Schlüsselimmunzellen identifiziert, die am Fortschreiten der MS beteiligt sind, darunter T-Zellen (insbesondere Th1- und Th17-Zellen), B-Zellen, natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und regulatorische T-Zellen (Treg-Zellen). Die jüngste Entwicklung von B-Zell-zielgerichteten Behandlungen hat die entscheidende Rolle der Immunsystemdysfunktion bei MS weiter bestätigt.

Aktuelle Behandlungsansätze umfassen die Eskalationstherapie (Beginn mit milderen Behandlungen und Wechsel zu stärkeren bei Bedarf) und den "Hit-hard-and-early"-Ansatz mit hochwirksamen Therapien von Beginn an bei aggressivem Krankheitsverlauf. Die Wahl hängt von individuellen Patientenmerkmalen und Krankheitseigenschaften ab.

Was ist eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation?

Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (aHSCT) ist ein mehrstufiges Verfahren, das darauf abzielt, das Immunsystem von MS-Patienten zurückzusetzen. Der Prozess umfasst fünf Schlüsselphasen:

1. Prätransplantationsoptimierung: Umfassende Gesundheitsbewertung, Infektionsprävention und Vorbereitung wie Hydratationstherapie
2. Stammzellmobilisierung: Gewinnung der eigenen blutbildenden Stammzellen des Patienten aus dem Blutkreislauf
3. Konditionierung: Verabreichung von Chemotherapie mit oder ohne Antikörpertherapie zur Beseitigung fehlfunktionierender Immunzellen
4. Stammzellrückinfusion: Rückgabe der zuvor gewonnenen Stammzellen zum Wiederaufbau des Immunsystems
5. Posttransplantationsversorgung: Engmaschige Überwachung und unterstützende Betreuung während der Erholung

Die Konditionierungsregime variieren in der Intensität und werden von der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) in vier Kategorien eingeteilt:

• Hochintensiv: Vollständige Knochenmarkzerstörung erfordert Stammzellrettung (unter Verwendung von hochdosierter Ganzkörperbestrahlung oder Busulfan)
• Mittelintensiv myeloablativ: Enthält BEAM + ATG (Carmustin, Etoposid, Cytarabin, Melphalan mit Antithymozytenglobulin)
• Mittelintensiv lymphoablativ: Enthält CY + ATG (Cyclophosphamid mit Antithymozytenglobulin) oder CY + ALEM (Cyclophosphamid mit Alemtuzumab)
• Niedrigintensiv: Chemotherapie ohne Antikörpertherapie

Ursprünglich 1995 nur für terminale progressive MS in Betracht gezogen, wird aHSCT nun für den früheren Einsatz bei Patienten mit aggressiver Erkrankung untersucht, die nicht ausreichend auf konventionelle Behandlungen angesprochen haben.

Überblick über Forschungsstudien

Die überprüfte Forschung umfasste Daten von 2.574 Patienten aus 46 Studien, die zwischen 1999 und 2022 durchgeführt wurden. Diese Studien schlossen sowohl klinische Studien als auch Beobachtungs-/retrospektive Studien aus mehreren Ländern ein, darunter die Vereinigten Staaten, Italien, Brasilien, Kanada, die Niederlande und andere.

Von diesen Patienten nahmen 831 (32,3%) an 28 klinischen Studien teil, während 1.743 (67,7%) in 18 retrospektiven oder Beobachtungsstudien eingeschlossen waren. Die Studien variierten erheblich in ihrem Design, ihren Patientenpopulationen und Berichtsmethoden, was direkte Vergleiche erschwert.

Die Nachbeobachtungszeiträume reichten von 6 Monaten bis 11,3 Jahren, wobei verschiedene Studien Ergebnisse zu verschiedenen Zeitpunkten berichteten. Das am häufigsten berichtete Ergebnis war das progressionsfreie Überleben (PFS), das nur von 24 der 46 Studien (52,2%) angegeben wurde.

Die Patientencharakteristiken variierten zwischen den Studien, umfassten jedoch generell Menschen mit aktiver Erkrankung, die im Jahr vor der Transplantation fortgeschritten war und die mindestens eine konventionelle krankheitsmodifizierende Therapie ohne ausreichendes Ansprechen versucht hatten.

Klinische Studienergebnisse: Myeloablative Regime

Vierzehn klinische Studien verwendeten myeloablative Konditionierungsregime, wobei vier hochintensive und zehn mittelintensive Protokolle einsetzten. Alle Studien waren Frühphasenstudien (Phase I, II oder I/II) und waren nicht randomisiert und unkontrolliert.

Die hochintensiven Regime umfassten hauptsächlich Patienten mit sekundär progredienter MS (SPMS), mit einer Ausnahme (Atkins et al. 2016 Studie), die gleiche Zahlen von RRMS- und SPMS-Patienten einschloss. Diese Patienten hatten generell höhere Behinderungswerte, mit Baseline-EDSS-Werten von 6 bis 7.

Die 2016 Atkins-Studie zeigte die besten Ergebnisse unter hochintensiven Regimen, mit 70% der Patienten, die eine stabile Erkrankung erreichten. Andere Studien berichteten Stabilitätsraten von 54% (Nash et al. 2003), 19% (Burt et al. 2003) und 21% (Samijn et al. 2006). Verbesserungsraten reichten von 4% bis 14% über diese Studien.

Bemerkenswerterweise folgte die Nash et al. Studie Patienten über die längste Dauer (12 Jahre mediane Nachbeobachtung), was wertvolle Langzeitdaten zu Behandlungsergebnissen lieferte. Diese Ergebnisse legen nahe, dass hochintensive Regime zwar Vorteile bieten können, aber am besten für spezifische Patientenpopulationen geeignet sein mögen.

Ergebnisse lymphoablativer Regime

Randomisierte kontrollierte Studien lieferten höherwertige Evidenz für lymphoablative Regime. Die 2019 Burt et al. Studie verglich aHSCT unter Verwendung von Cyclophosphamid und ATG gegen konventionelle krankheitsmodifizierende Therapien bei 110 Patienten mit schubförmig-remittierender MS.

Diese Studie zeigte bemerkenswerte Ergebnisse: nach drei Jahren blieben 94,5% der Transplantationspatienten stabil oder verbessert, verglichen mit nur 25,9% in der konventionellen Therapiegruppe. Der mittlere EDSS-Score verbesserte sich von 2,3 auf 1,3 in der Transplantationsgruppe, während er sich von 2,3 auf 2,9 in der Kontrollgruppe verschlechterte.

Nicht randomisierte Studien mit lymphoablativen Regimen zeigten ebenfalls vielversprechende Ergebnisse. Die 2009 Burt et al. Studie berichtete, dass 100% der Patienten nach drei Jahren stabil oder verbessert waren, mit EDSS-Verbesserung von 3,1 auf 1,3. Andere Studien zeigten Verbesserungsraten von 32,1% bis 90,5%.

Diese Ergebnisse demonstrieren konsistent, dass mittelintensive lymphoablative Regime signifikante klinische Verbesserungen bewirken können, insbesondere für Patienten mit schubförmig-remittierender MS und niedrigeren Baseline-Behinderungswerten.

Studien mit gemischten Konditionierungsregimen

Einige Studien verwendeten heterogene Konditionierungsregime, die verschiedene Intensitätsprotokolle einschlossen. Diese Studien lieferten zusätzliche Einblicke, wie Behandlungsintensität Ergebnisse über verschiedene MS-Typen beeinflusst.

Die 2002 Fassas et al. Studie schloss Patienten mit sowohl progressiver als auch schubförmiger MS unter Verwendung von hoch- und mittelintensiven Regimen ein. Sie fanden, dass 44% der Patienten sich verbesserten und 44% stabil blieben, mit einer 75% progressionsfreien Überlebensrate nach 3,5 Jahren.

Die 2011 Fassas et al. Studie mit längerer Nachbeobachtung (15 Jahre) zeigte, dass 6% der Patienten sich verbesserten und 20% stabil blieben, mit 25% progressionsfreiem Überleben nach 15 Jahren. Dies demonstriert, dass Vorteile zwar lang anhaltend sein können, Krankheitsprogress über längere Zeiträume dennoch auftreten kann.

Diese gemischt-regimen Studien heben hervor, dass Behandlungseffektivität nicht klar allein von der Konditionierungsintensität abhängt und dass Patientenauswahlfaktoren wichtigere Determinanten des Erfolgs sein mögen.

Befunde aus Beobachtungs- und retrospektiven Studien

Beobachtungs- und retrospektive Studien schlossen größere Patientenzahlen ein und lieferten Realwelt-Daten zu aHSCT-Ergebnissen. Diese Studien bestätigten die Befunde aus klinischen Studien und fügten praktische Einblicke aus breiterer klinischer Praxis hinzu.

Die 2018 Mariottini et al. Studie von 125 Patienten zeigte 22% verbessert und 22% stabil, mit besonders guten Ergebnissen für schubförmig-remittierende MS-Patienten. Die 2017 Muraro et al. multizentrische Studie von 281 Patienten fand mögliche Behinderungsreduktion in 66% der Patienten, mit 73% ohne Hinweis auf Krankheitsaktivität nach zwei Jahren.

Die 2022 Boffa et al. Studie von 210 Patienten demonstrierte, dass der mittlere EDSS bei schubförmig-remittierenden MS-Patienten nach Transplantation um 0,90 Punkte pro Jahr abnahm. Dies repräsentiert signifikante funktionelle Verbesserung, die Lebensqualität substantiell beeinflussen könnte.

Diese Realwelt-Studien liefern starke unterstützende Evidenz, dass aHSCT außerhalb streng kontrollierter Studienbedingungen effektiv sein kann, obwohl sorgfältige Patientenauswahl entscheidend für optimale Ergebnisse bleibt.

Wesentliche Erkenntnisse und Erfolgsfaktoren

Die Forschung identifizierte konsistent mehrere Faktoren, die mit besseren Ergebnissen nach aHSCT assoziiert sind. Patienten, die am meisten profitierten, hatten typischerweise:

• Niedrigere Baseline-Behinderungswerte: EDSS-Werte unter 5,5-6,0 sagten bessere Ergebnisse voraus
• Schubförmig-remittierende MS: RRMS-Patienten sprachen besser an als progressive Formen
• Jüngeres Alter: Generell unter 45 Jahre alt
• Kürzere Krankheitsdauer: Weniger Jahre seit Diagnose
• Aktive entzündliche Erkrankung: Hinweis auf recente Krankheitsaktivität

Diese Faktoren stimmen mit den Patientenauswahlrichtlinien überein, die von der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) vorgeschlagen wurden. Die Evidenz legt nahe, dass frühere Intervention im Krankheitsverlauf, bevor signifikante Behinderung akkumuliert, die beste Gelegenheit für Behandlungserfolg bietet.

Interessanterweise berichteten einige Studien auch vielversprechende Ergebnisse für Patienten mit sekundär progredienter MS (SPMS), insbesondere solche mit aktiver Erkrankung. Dies suggeriert, dass aHSCT für bestimmte progressive MS-Patienten, die weiterhin entzündliche Aktivität erfahren, in Betracht gezogen werden könnte.

Autoimmunerkrankungsrisiken nach Transplantation

Ein wichtiger Befund über multiple Studien war die Entwicklung neuer Autoimmunerkrankungen nach aHSCT. Ein signifikanter Anteil der Patienten entwickelte Autoimmunerkrankungen nach Behandlung, was eine wichtige Überlegung bei der Abwägung von Behandlungsrisiken und -vorteilen darstellt.

Das Risiko schien bei alemtuzumabhaltigen Regimen am höchsten zu sein. Zu den autoimmunen Komplikationen zählten Schilddrüsenerkrankungen, immunthrombozytopenie und andere Autoimmunerkrankungen. Diese entwickelten sich typischerweise Monate bis Jahre nach der Transplantation.

Dieses Phänomen deutet darauf hin, dass die aHSCT (autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation) zwar das Immunsystem effektiv zurücksetzen kann, um die MS-Aktivität zu reduzieren, aber bei anfälligen Personen auch andere autoimmune Tendenzen entlarven oder auslösen kann. Eine regelmäßige Langzeitüberwachung ist essenziell, um diese potenziellen Komplikationen zu erkennen und zu behandeln.

Das Risiko autoimmuner Komplikationen muss gegen den potenziellen Nutzen der Behandlung abgewogen werden, insbesondere bei Patienten mit aggressiver MS, die nicht auf konventionelle Therapien angesprochen hat.

Bedeutung für Patienten

Für Patienten mit hochaktiver schubförmiger MS, die nicht ausreichend auf konventionelle Behandlungen angesprochen hat, stellt die aHSCT eine potenziell transformative Behandlungsoption dar. Das Verfahren bietet die Möglichkeit einer langfristigen Krankheitskontrolle ohne fortlaufende Medikation, wobei viele Patienten Jahre nach der Behandlung keine Krankheitsaktivität mehr aufweisen.

Die Evidenz deutet darauf hin, dass eine frühere Intervention, bevor sich eine signifikante Behinderung ansammelt, die besten Ergebnisse liefert. Patienten mit niedrigeren EDSS-Werten (typischerweise unter 5,5–6,0), jüngerem Alter und kürzerer Krankheitsdauer sprechen tendenziell am besten auf die Behandlung an.

Obwohl primär bei schubförmiger MS untersucht, können auch einige Patienten mit aktiver sekundär progredienter MS von der aHSCT profitieren. Dies ist besonders relevant für progrediente Patienten, die weiterhin Schübe oder MRT-Hinweise auf entzündliche Aktivität aufweisen.

Die Behandlung birgt erhebliche Risiken, einschließlich Infektionen während der Immunrekonstitutionsphase, Unfruchtbarkeit und der Entwicklung anderer Autoimmunerkrankungen. Diese Risiken müssen bei der Abwägung der Behandlungsoptionen sorgfältig mit den behandelnden Ärzten besprochen werden.

Studieneinschränkungen und Überlegungen

Die aktuelle Evidenzbasis weist mehrere wichtige Einschränkungen auf, die Patienten verstehen sollten. Die meisten Studien waren nicht randomisiert und unkontrolliert, was bedeutet, dass sie Vergleichsgruppen mit alternativen Behandlungen fehlten. Dies erschwert den definitiven Nachweis einer Überlegenheit gegenüber anderen hochwirksamen Therapien.

Es bestand eine erhebliche Heterogenität bei den Konditionierungsregimen, Patientenpopulationen und der Ergebnisberichterstattung zwischen den Studien. Diese Variabilität erschwert den direkten Vergleich der Ergebnisse und die Identifizierung des optimalen Behandlungsprotokolls.

Langzeitdaten über 10–15 Jahre hinaus sind begrenzt, sodass die sehr langfristigen Auswirkungen der aHSCT nicht vollständig verstanden sind. Darüber hinaus konzentrierten sich die meisten Studien auf jüngere Patienten (typischerweise unter 45), sodass Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren MS-Patienten weniger gut belegt sind.

Schließlich schlossen die Studien generell Patienten mit signifikanten Komorbiditäten oder fortgeschrittener Behinderung aus, sodass die Ergebnisse möglicherweise nicht auf alle MS-Patienten zutreffen. Weitere randomisierte kontrollierte Studien sind erforderlich, um definitive Behandlungsleitlinien zu etablieren.

Empfehlungen für Patienten

Wenn Sie eine aHSCT bei MS in Erwägung ziehen, sind folgende Schritte wichtig:

1. Lassen Sie sich in einem spezialisierten Zentrum untersuchen: Suchen Sie Zentren mit umfangreicher Erfahrung in der MS-Versorgung und Stammzelltransplantation.
2. Holen Sie eine umfassende Bewertung ein: Stellen Sie sicher, dass Ihr MS-Subtyp, Ihre Krankheitsaktivität, Ihr Behinderungsgrad und Ihr allgemeiner Gesundheitszustand gründlich bewertet werden.
3. Besprechen Sie den Zeitpunkt: Erwägen Sie, ob eine frühere Intervention vorteilhafter sein könnte als das Abwarten bis zu späteren Krankheitsstadien.
4. Verstehen Sie die Risiken: Prüfen Sie sorgfältig potenzielle Komplikationen, einschließlich Infektionen, Unfruchtbarkeit und autoimmuner Komplikationen.
5. Erwägen Sie Alternativen Besprechen Sie andere hochwirksame krankheitsmodifizierende Therapien, die für Ihre Situation geeignet sein könnten.
6. Planen Sie die Erholung: Bereiten Sie sich auf die längere Erholungsphase und notwendige Unterstützungssysteme vor.
7. Organisieren Sie die Langzeitnachsorge: Stellen Sie sicher, dass Pläne für die fortlaufende Überwachung nach der Behandlung vorhanden sind.

Die aHSCT stellt eine vielversprechende, aber ernsthafte Behandlungsoption dar, die sorgfältige Abwägung und spezialisierte medizinische Versorgung erfordert. Obwohl nicht für alle MS-Patienten geeignet, kann sie für sorgfältig ausgewählte Personen mit aggressiver Erkrankung, die nicht auf konventionelle Behandlungen angesprochen hat, erhebliche Vorteile bieten.

Quelleninformationen

Originaltitel des Artikels: The current standing of autologous haematopoietic stem cell transplantation for the treatment of multiple sclerosis

Autoren: A. G. Willison, T. Ruck, G. Lenz, H. P. Hartung, S. G. Meuth

Veröffentlichung: Journal of Neurology (2022) 269:3937–3958

Eingegangen: 4. Februar 2022 / Überarbeitet: 2. März 2022 / Angenommen: 3. März 2022 / Online veröffentlicht: 11. April 2022

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung, die im Journal of Neurology veröffentlicht wurde. Er behält alle Originaldaten und -ergebnisse bei, macht die Informationen jedoch für Patienten und Betreuer zugänglich.