Komplexer Fall verstehen: Ein 10 Monate alter Junge mit Erbrechen und erhöhten Kalziumwerten

Inhaltsverzeichnis

• Fallvorstellung: Die Krankengeschichte
• Anamnese und Untersuchungsbefunde
• Laboruntersuchungsergebnisse
• Differenzialdiagnose: Mögliche Ursachen
• Genetische Erkrankungen und Hyperkalzämie
• Stellung der endgültigen Diagnose
• Bestätigende diagnostische Tests
• Verständnis des Vitamin-D-Stoffwechsels
• Behandlungs- und Managementansatz
• Klinische Implikationen für Patienten
• Einschränkungen dieser Fallstudie
• Empfehlungen für Familien
• Quellenangaben

Fallvorstellung: Die Krankengeschichte

Ein zuvor gesunder 10 Monate alter Junge wurde mit Erbrechen, Gewichtsverlust und gefährlich erhöhten Kalziumwerten im Blut (Hyperkalzämie) stationär aufgenommen. Seine Symptome begannen zwei Wochen vor der Aufnahme mit schwallartigem Erbrechen alle paar Tage, typischerweise nach der Aufnahme fester Nahrung.

Trotz des Erbrechens blieb das Kind zwischen den Episoden aktiv und aufmerksam. In den folgenden 12 Tagen trat das Erbrechen häufiger auf, täglich und auch nach Flüssigkeitsaufnahme. Zwei Tage vor der Aufnahme wurde er in einer kinderärztlichen Praxis untersucht, wo sein Gewicht mit 7,36 kg signifikant zu niedrig lag (nur 0,4. Perzentile für sein Alter).

Die Eltern berichteten, dass er eine starke Abneigung gegen Nahrung entwickelt habe, beim Anblick von Essen würgte und begann, jegliche orale Nahrungsaufnahme zu verweigern. Sie bemerkten auch einen übermäßigen Durst und dass er große Flüssigkeitsmengen trank, wenn angeboten, sogar Wasser aus Waschlappen während des Badens saugte.

Anamnese und Untersuchungsbefunde

Der Patient wurde aufgrund eines mütterlichen Schwangerschaftshochdrucks in der 38. Schwangerschaftswoche geboren. Er erhielt routinemäßige Neugeborenenversorgung und erreichte alle normalen Entwicklungsmeilensteine. Sein Wachstum war bis zur 9-Monats-Untersuchung normal, als Ärzte feststellten, dass sein Gewicht von der 27,1. Perzentile mit 6 Monaten auf die 1,6. Perzentile abgefallen war.

In der Anamnese bestanden eine gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) und ein Ekzem. Er nahm Omeprazol für GERD, aber keine Vitamine oder Nahrungsergänzungsmittel. Die Familienanamnese zeigte mehrere relevante Erkrankungen: Der Vater hatte GERD und ein Melanom mit Kardiomyopathie, die eine Herztransplantation erforderte; die väterliche Großmutter hatte ein Lynch-Syndrom und einen Hyperparathyreoidismus; der mütterliche Onkel hatte ein DiGeorge-Syndrom.

Bei der Aufnahmeuntersuchung hatte das Kind eine Temperatur von 36,1°C, einen Blutdruck von 102/78 mm Hg, eine Herzfrequenz von 140 Schlägen pro Minute und eine Atemfrequenz von 40 Atemzügen pro Minute. Es wirkte wach, aber abgemagert, mit trockener Haut und Exkoriationen. Der Bauch war weich ohne Distension oder Druckschmerz, der Muskeltonus normal.

Laboruntersuchungsergebnisse

Erste Blutuntersuchungen zeigten kritisch erhöhte Kalziumwerte von 13,2 mg/dL (Normbereich: 8,5-10,5 mg/dL). Weitere bedeutende Laborbefunde umfassten:

• Leukozytenzahl: 17.030/μL (leicht erhöht)
• Thrombozytenzahl: 494.000/μL (erhöht)
• Parathormon (PTH)-Spiegel: 6 pg/mL (erniedrigt, deutet auf angemessene Suppression hin)
• 25-Hydroxyvitamin D: 64 ng/mL (hoch-normaler Bereich)
• 1,25-Dihydroxyvitamin D: 37 pg/mL (Normbereich)
• Phosphor: 3,6 mg/dL (leicht erniedrigt)

Bildgebende Verfahren zeigten eine medulläre Nephrokalzinose (Kalziumablagerungen in beiden Nieren), aber normale Röntgenaufnahmen der Knochen und abdominale Ultraschalluntersuchungen.

Differenzialdiagnose: Mögliche Ursachen

Das medizinische Team erwog mehrere mögliche Ursachen für die Hyperkalzämie des Kindes mit supprimierten Parathormonspiegeln. Die Hauptkategorien umfassten:

• Endokrinopathien: Schilddrüsenerkrankungen, Nebennierenrindeninsuffizienz oder Stoffwechselstörungen
• PTH-related peptide-Erkrankungen: Seltene Tumore, die PTH-ähnliche Substanzen sezernieren
• Genetische Erkrankungen: Verschiedene vererbte Störungen des Kalziumstoffwechsels
• Vitamin-D-Stoffwechselstörungen: Probleme bei der Verarbeitung von Vitamin D im Körper

Die normalen Schilddrüsenfunktionstests, das Fehlen von Hinweisen auf Tumore und das Fehlen von auf genetische Syndrome wie Williams-Syndrom hindeutenden körperlichen Befunden halfen, die Möglichkeiten einzugrenzen. Der angemessen supprimierte PTH-Spiegel bei hoch-normalen Vitamin-D-Spiegeln wies auf eine Störung des Vitamin-D-Stoffwechsels hin.

Genetische Erkrankungen und Hyperkalzämie

Die Ärzte erwogen mehrere genetische Erkrankungen, die bei Säuglingen Hyperkalzämie verursachen können:

• Hypophosphatasie: Eine seltene Störung mit gestörter Knochenmineralisation, aber dieser Patient hatte normale Knochenröntgenaufnahmen und leicht erniedrigte Phosphorwerte statt der erwarteten erhöhten Werte
• Jansen metaphysäre Chondrodysplasie: Verursacht abnorme Knochenentwicklung und Hyperkalzämie, aber der Patient zeigte keine radiologischen Hinweise auf metaphysäre Veränderungen
• Williams-Syndrom: Ein genetisches Deletionssyndrom assoziiert mit Hyperkalzämie, Herzproblemen und Entwicklungsverzögerungen, aber diesem Patienten fehlten charakteristische Merkmale
• Idiopathische infantile Hyperkalzämie: Eine Ausschlussdiagnose, von der heute bekannt ist, dass sie oft durch genetische Varianten des Vitamin-D-Stoffwechsels verursacht wird

Stellung der endgültigen Diagnose

Die Kombination der Befunde führte zum Verdacht auf eine idiopathische infantile Hyperkalzämie verursacht durch einen genetischen Defekt im Vitamin-D-Stoffwechsel. Mehrere Schlüsselhinweise unterstützten diese Diagnose:

• Unerklärte Hyperkalzämie mit angemessen supprimiertem PTH
• Hoch-normaler 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel (64 ng/mL), ungewöhnlich für einen Säugling aus Neuengland ohne Supplementation
• Normaler 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel, der angesichts des supprimierten PTH eigentlich unangemessen hoch war
• Vorliegen einer Nephrokalzinose, die auf lang bestehende Kalziumstoffwechselprobleme hindeutet
• Normale Entwicklung und Fehlen anderer körperlicher Abnormalitäten

Die Ärzte vermuteten eine Mutation im CYP24A1-Gen, das die Bauanleitung für das 24-Hydroxylase-Enzym liefert, das für den Abbau von Vitamin D entscheidend ist.

Bestätigende diagnostische Tests

Spezialisierte Tests wurden zur Diagnosebestätigung durchgeführt. Bei Wiederholung zwei Wochen nach Aufnahme war der 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel auf 120 pg/mL erhöht. Wichtiger noch, Tests zeigten:

• 24,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel: 0,4 ng/mL (deutlich unter dem Normreferenzbereich von 1,6±1)
• Verhältnis von 25-Hydroxyvitamin D zu 24,25-Dihydroxyvitamin D: 170 ng/ng (dramatisch erhöht im Vergleich zum Normbereich von 7-35)

Dieses abnorme Verhältnis wies auf einen gestörten Vitamin-D-Stoffwechsel hin, konsistent mit biallelen (rezessiven) Varianten im CYP24A1-Gen. Der extrem niedrige 24,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel demonstrierte eine reduzierte Aktivität des 24-Hydroxylase-Enzyms, das normalerweise Vitamin-D-Toxizität verhindert, indem es aktive Vitamin-D-Metabolite abbaut.

Verständnis des Vitamin-D-Stoffwechsels

Der Vitamin-D-Stoffwechsel ist ein komplexer Prozess mit mehreren Schritten und Enzymen:

1. Vitamin D aus Sonnenlicht oder Ernährung wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D umgewandelt
2. Die Nieren konvertieren dies dann mit dem 1α-Hydroxylase-Enzym zu aktivem 1,25-Dihydroxyvitamin D
3. Beide Formen können durch das 24-Hydroxylase-Enzym (CYP24A1) in ausscheidbare Formen inaktiviert werden

Wenn CYP24A1 aufgrund genetischer Mutationen nicht richtig funktioniert, akkumulieren Vitamin D und seine aktiven Metabolite, was zu übermäßiger Kalziumabsorption aus der Nahrung und resultierender Hyperkalzämie führt. Dies erklärt, warum Patienten mit dieser Erkrankung sowohl die diätetische Vitamin-D- als auch Kalziumaufnahme strikt limitieren müssen.

Behandlungs- und Managementansatz

Die Behandlung des CYP24A1-Mangels konzentriert sich auf die Reduktion von Vitamin-D-Exposition und Kalziumaufnahme:

• Diätetische Einschränkungen: Limitierung von Vitamin-D- und kalziumreichen Lebensmitteln
• Sonnenlichtvermeidung: Reduktion der UVB-Exposition zur Minimierung der endogenen Vitamin-D-Produktion
• Medikamente: In einigen Fällen können Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol) zur Hemmung der Vitamin-D-Aktivierung oder Medikamente wie Rifampin, die den Vitamin-D-Abbau über alternative Wege fördern, eingesetzt werden
• Hydrierung: Sicherstellung einer adäquaten Flüssigkeitsaufnahme zur Ausschwemmung von überschüssigem Kalzium

Patienten benötigen lebenslanges Management und Monitoring von Kalzium- und Vitamin-D-Spiegeln zur Prävention von Komplikationen wie Nierensteinen und Nephrokalzinose.

Klinische Implikationen für Patienten

Dieser Fall illustriert mehrere wichtige Punkte für Patienten und Familien mit unerklärter Hyperkalzämie:

• Unerklärte Hyperkalzämie bei Säuglingen erfordert gründliche Abklärung
• Genetische Ursachen sind bei sehr jungen Patienten häufiger als erworbene Ursachen
• CYP24A1-Mangel, obwohl selten, sollte bei PTH-unabhängiger Hyperkalzämie mit angemessenen Vitamin-D-Spiegeln in Betracht gezogen werden
• Frühdiagnose ist entscheidend zur Verhinderung langfristiger Nierenschäden durch Nephrokalzinose
• Die Familienanamnese kann wichtige Hinweise liefern, da diese Erkrankung einem autosomal-rezessiven Erbgang folgt

Patienten mit dieser Erkrankung können bei adäquatem diätetischen Management und regelmäßigem Monitoring ein normales Leben führen.

Einschränkungen dieser Fallstudie

Während dieser Fall wertvolle Einblicke bietet, sind mehrere Einschränkungen zu beachten:

• Dies ist eine Einzelfallbeschreibung, und Befunde mögen nicht auf alle Patienten mit ähnlicher Präsentation zutreffen
• Die Diagnose wurde in diesem initialen Bericht basierend auf biochemischen Tests und nicht direkter genetischer Sequenzierung gestellt
• Langzeit-Follow-up-Daten werden nicht bereitgestellt, daher sind die chronischen Management-Herausforderungen nicht vollständig detailliert
• Das Ansprechen auf spezifische Behandlungen über diätetisches Management hinaus wird nicht beschrieben
• Familiengenetische Testergebnisse zur Bestätigung des Erbgangs sind nicht enthalten

Empfehlungen für Familien

Für Familien mit ähnlichen gesundheitlichen Sorgen legt dieser Fall mehrere wichtige Handlungen nahe:

1. Suchen Sie bei anhaltendem Erbrechen und Fütterungsproblemen bei Säuglingen umgehend medizinische Hilfe
2. Stellen Sie sicher, dass Wachstumsparameter (Gewicht, Größe) bei Vorsorgeuntersuchungen sorgfältig verfolgt werden
3. Teilen Sie die vollständige Familienanamnese mit Gesundheitsdienstleistern, da genetische Erkrankungen oft familiär gehäuft auftreten
4. Fragen Sie bei Nachweis einer Hyperkalzämie nach spezifischen Tests für Kalzium- und Vitamin-D-Stoffwechsel
5. Verlangen Sie bei komplexen Stoffwechselstörungen Überweisung an pädiatrische Endokrinologen oder genetische Spezialisten
6. Befolgen Sie bei Diagnose einer Vitamin-D-Stoffwechselstörung diätetische Empfehlungen strikt
7. Sorgen Sie für regelmäßiges Monitoring der Nierenfunktion und Kalziumspiegel mit langfristiger Nachsorge

Quellenangaben

Originalartikeltitel: Fall 21-2024: Ein 10 Monate alter Junge mit Erbrechen und Hyperkalzämie

Autoren: Christina Jacobsen, M.D., Ph.D., Harald Jüppner, M.D., und Deborah M. Mitchell, M.D.

Publikation: The New England Journal of Medicine, 11. Juli 2024; 391:167-76

DOI: 10.1056/NEJMcpc2402485

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung aus den Fallberichten des Massachusetts General Hospital.