Hirntumoren bei Kindern: Neue Klassifikationen und Therapien

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Bedeutung der Forschung
• Neue Klassifikation von Hirntumoren
• Niedriggradige Gliome im Kindesalter
• Pilozytische Astrozytome
• Hochgradige Gliome im Kindesalter
• Ependymale Tumoren
• Embryonale Tumoren und Medulloblastome
• Konsequenzen für Patienten und Familien
• Studieneinschränkungen
• Empfehlungen für Familien
• Quellen

Einführung: Bedeutung der Forschung

Hirntumoren sind bei Kindern die häufigsten soliden Tumoren und die Haupttodesursache durch Krebs in dieser Altersgruppe. Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) machen 20 % aller Krebserkrankungen im Kindesalter aus und sind damit nach Leukämien die zweithäufigste Krebsart. In den USA liegt die durchschnittliche jährliche Inzidenz bei 5,65 Fällen pro 100.000 Kinder (Neugeborene bis 14 Jahre), mit 0,72 Todesfällen pro 100.000 Kinder.

Fortschritte in Diagnostik und Behandlung haben das Überleben und die Lebensqualität vieler junger Patienten verbessert. Dennoch bleibt die Prognose für viele Kinder mit Hirntumoren ungünstig, und die Therapien haben oft langfristige Nebenwirkungen. Dieser Artikel erläutert die wichtigsten Neuerungen in der Klassifikation und Behandlung von Hirntumoren im Kindesalter, mit Fokus auf die häufigsten Typen, mit denen Familien konfrontiert werden.

Neue Klassifikation von Hirntumoren

Die fünfte Ausgabe der WHO-Klassifikation der Tumoren des Zentralnervensystems (WHO CNS5) von 2021 brachte wesentliche Änderungen in der Einteilung von Hirntumoren. Das neue System betont molekulare diagnostische Merkmale neben der herkömmlichen Klassifikation nach dem mikroskopischen Erscheinungsbild.

Dieser hybride Ansatz kombiniert molekulare Biomarker mit konventionellen histologischen, ultrastrukturellen und immunhistochemischen Merkmalen. Obwohl diese Änderungen für Laien wie einfache Umbenennungen wirken mögen, spiegeln sie einen wichtigen Trend wider: Diagnosekategorien werden zunehmend anhand genetischer Merkmale definiert, die oft die Prognose bestimmen und Angriffspunkte für Therapien bieten.

Das neue System führt 22 einzigartige Tumortypen ein, viele mit spezifischen molekularen Veränderungen. Einige Namen sind komplex, wie "diffuses hochgradiges Gliom vom pädiatrischen Typ, H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp" oder "desmoplastischer myxoider Tumor der Pinealisregion, SMARCB1-mutiert".

Zu beachten ist, dass molekulares Profiling in Entwicklungsländern kaum verfügbar ist und selbst in den USA umfassende genetische Tests (Exom- und Genomsequenzierung) Wochen dauern können. Die Behandlung muss oft beginnen, bevor die molekulare Diagnose abgeschlossen ist, was eine Lücke zwischen dem Verständnis der Tumorbiologie und der klinischen Anwendung schafft.

Niedriggradige Gliome im Kindesalter

Niedriggradige Gliome sind die häufigsten Hirntumoren im Kindesalter und machen etwa ein Drittel aller Fälle aus, wenn gemischte glioneuronale und neuronale Tumoren eingeschlossen werden. Im Gegensatz zu niedriggradigen Gliomen bei Erwachsenen, die sich oft zu höhergradigen Tumoren entwickeln, durchlaufen pädiatrische niedriggradige Gliome diese Transformation selten.

Die initiale Behandlung für die meisten niedriggradigen Gliome bei Kindern ist eine Operation zur Gewebediagnose und maximal sicheren Entfernung. In einer großen internationalen Studie betrug das 5-Jahres-progressionsfreie Überleben 69 %, und das Gesamtüberleben lag bei ermutigenden 95 %.

Risikofaktoren für Tumorprogression sind:

• Junges Alter bei Diagnose
• Unvollständige chirurgische Entfernung
• Fibrilläre histologische Merkmale (spezifisches mikroskopisches Erscheinungsbild)
• Lokalisation im Hypothalamus oder Chiasma opticum

Eine vollständige chirurgische Entfernung ist oft nicht möglich, besonders bei Tumoren in der Mittellinie des Gehirns. Viele dieser Tumoren wachsen langsam, sodass eine sorgfältige Beobachtung mit regelmäßiger Bildgebung manchmal eine Option ist. Strahlentherapie ist wirksam bei rezidivierenden oder residualen niedriggradigen Gliomen, mit einem 5-Jahres-progressionsfreien Überleben von 71 % und einem Gesamtüberleben von 93 %.

Kinder mit Risiko für Tumorprogression basierend auf Alter, Lokalisation und genetischen Merkmalen werden oft mit Chemotherapie behandelt, aufgrund von Bedenken über neurotoxische Effekte der Strahlung auf das sich entwickelnde Gehirn. Wirksame chemotherapeutische Medikamente sind:

1. Vincristin
2. Carboplatin
3. Vinblastin
4. 6-Thioguanin
5. Procarbazin
6. Lomustin
7. Cisplatin
8. Etoposid
9. Irinotecan

Die Forschung hat wichtige molekulare Veränderungen im MAPK-Signalweg (ein zelluläres Signalsystem, das das Wachstum reguliert) identifiziert. Die meisten niedriggradigen Gliome haben eine oder mehrere Veränderungen in diesem Weg, einschließlich:

• Mutation oder Fusion des BRAF-Onkogens
• NF1-Mutation (assoziiert mit Neurofibromatose Typ 1)
• Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-1-Mutation
• NTRK-Familien-Fusionen

Zwei häufige BRAF-Veränderungen sind besonders wichtig:

• BRAF V600E-Punktmutation (in 15-20 % der niedriggradigen Gliome)
• KIAA1549-BRAF-Fusion (in 80 % der pilozytischen Astrozytome)

Neue zielgerichtete Therapien, sogenannte BRAF-Inhibitoren (Dabrafenib) und MEK-Inhibitoren (Trametinib und Selumetinib), zeigen vielversprechende Ergebnisse. Kinder mit BRAF-mutierten niedriggradigen Gliomen, besonders solche mit homozygoter Deletion des Tumorsuppressorgens CDKN2A, sprechen schlecht auf konventionelle Chemo-Strahlentherapie an. BRAF-Inhibition hat jedoch in klinischen Studien zu initialen und dauerhaften Ansprechen geführt.

Pilozytische Astrozytome

Pilozytische Astrozytome sind die häufigsten Astrozytome im Kindesalter und machen etwa 20 % der Hirntumoren bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen unter 20 Jahren aus. Diese Tumoren wachsen generell langsam und sind gut abgegrenzt, mit einem 10-Jahres-Überleben von über 90 %.

Die meisten pilozytischen Astrozytome befinden sich im Kleinhirn und in der suprasellären Region, können aber auch anderswo im Gehirn auftreten. Obwohl sie selten eine maligne Transformation durchlaufen und generell eine günstige Prognose haben, haben etwa 20 % einen schlechten Verlauf mit lokaler Rezidivierung oder Dissemination.

Die KIAA1549-BRAF-Fusion tritt in 80-90 % der pilozytischen Astrozytome auf, besonders bei denen in der hinteren Schädelgrube, und könnte mit einem erhöhten Gesamtüberleben assoziiert sein.

Hochgradige Gliome im Kindesalter

Hochgradige Gliome vom pädiatrischen Typ machen 10 % der Hirntumoren bei Kindern aus und haben eine schlechte Prognose. Trotz Operation und adjuvanter Therapie sterben 70-90 % der betroffenen Kinder innerhalb von 2 Jahren nach Diagnose. Der Begriff "Glioblastom" wurde in der neuen WHO-Klassifikation für Kindertumoren entfernt, was das bessere Verständnis der einzigartigen Biologie dieser Tumoren bei Kindern widerspiegelt.

Forscher haben vier Hauptsubtypen von hochgradigen Gliomen bei Kindern identifiziert:

1. Diffuse Mittellinien-Gliome - Besonders aggressive Tumoren, die junge Kinder betreffen, oft im Hirnstamm
2. Diffuse hemisphärische Gliome, H3G34-mutiert - Treten in den Großhirnhemisphären älterer Kinder und junger Erwachsener auf
3. Diffuses hochgradiges Gliom vom pädiatrischen Typ, H3-Wildtyp und IDH-Wildtyp - Aggressive Tumoren, die üblicherweise in den Großhirnhemisphären gefunden werden
4. Infantiler hemisphärischer Gliom - Unterschiedliche Tumoren bei Neugeborenen und Säuglingen, oft mit zielgerichtbaren Genfusionen

Die Identifikation von Treibermutationen in der Histon-H3-Genfamilie stellt einen großen Fortschritt dar. Bei Patienten mit diffusen Mittellinien- oder hemisphärischen Gliomen verringern somatische Mutationen die Methylierung und blockieren die normale Zelldifferenzierung, was die Tumorbildung fördert.

Die Standardbehandlung ist fokale palliative Bestrahlung, aber das Langzeitüberleben bleibt schlecht ohne signifikante Verbesserung der Ergebnisse in den letzten 50 Jahren. Die 3-Jahres-ereignisfreien Überlebens- und Gesamtüberlebensraten für Kinder mit hochgradigen Gliomen betragen nur 10 % bzw. 20 %.

Das Ergebnis für diffuse Mittellinien-Gliome der Pons ist besonders verheerend, mit einem medianen Überleben von nur 4 Monaten ohne Strahlentherapie und nur 8-11 Monaten mit Strahlentherapie. Neue zielgerichtete Therapien, einschließlich Histon-Deacetylase (HDAC)-Inhibitoren wie Panobinostat und Fimepinostat, werden zusammen mit Immuntherapieansätzen in klinischen Studien untersucht.

Ependymale Tumoren

Ependymome sind die dritthäufigsten Hirntumoren im Kindesalter, nach Gliomen und Medulloblastomen, und machen 5-10 % der ZNS-Neoplasien bei Kindern aus. Etwa 90 % sind intrakraniell, die meisten entstehen in der hinteren Schädelgrube, und der Rest sind spinale Tumoren.

Diese Tumoren werden basierend auf histologischen Merkmalen, molekularen Eigenschaften und Lokalisation klassifiziert, wobei mindestens neun molekulare Subtypen identifiziert wurden. Das Klassifikationssystem wurde modifiziert, weil die vorherige histologische Klassifikation nicht gut mit der Prognose korrelierte.

Ependymome werden jetzt als Grad 1, 2 oder 3 entsprechend dem Grad der Anaplasie (abnormales Zellaussehen) klassifiziert. Das seltene Subependymom ist Grad 1, während das myxopapilläre Ependymom jetzt aufgrund ähnlicher Rezidivraten wie konventionelle spinale Ependymome als Grad 2 klassifiziert wird.

Supratentorielle Ependymome (oberhalb des Tentoriums) werden basierend auf zwei onkogenen molekularen Fusionen kategorisiert:

• ZFTA-Fusion (früher C11orf95-RELA-Fusion genannt) - tritt in 70 % der Fälle auf
• YAP1-Fusion - tritt in 30 % der Fälle auf

Ependymome der hinteren Schädelgrube werden in zwei Hauptsubtypen unterteilt:

• PFA-Tumoren - treten überwiegend bei Säuglingen auf, lateral gelegen, mit schlechterer Prognose
• PFB-Tumoren - treten bei älteren Kindern auf, generell mit besserer Prognose

Trotz Fortschritten in Chirurgie und Strahlentherapie bleibt das Langzeitergebnis für kindliche Ependymome schlecht, mit einem 10-Jahres-Gesamtüberleben von 50 % und einem progressionsfreien Überleben von nur 30 %.

Embryonale Tumoren und Medulloblastome

Embryonale Tumoren sind eine heterogene Gruppe maligner ZNS-Neoplasien, die hauptsächlich junge Kinder betreffen und etwa 20 % der kindlichen Hirntumoren ausmachen. Diese Tumoren wurden früher als primitive neuroepitheliale Tumoren (PNETs) kategorisiert, aber molekulares Profiling hat zu einer Reklassifikation basierend auf genetischen Treibern geführt.

Der Oberbegriff "PNET" wurde durch "ZNS-embryonaler Tumor" ersetzt, was die molekulare Differenzierung betont. Die zwei Haupttypen sind Medulloblastome und andere ZNS-embryonale Tumoren, unterschieden durch integrierte histomolekulare Kriterien.

Medulloblastome werden jetzt in vier molekular definierte Gruppen eingeteilt:

• WNT-aktiviertes Medulloblastom (10 % der Fälle)
• SHH-aktiviertes Medulloblastom, TP53-Wildtyp oder -Mutation (30 % der Fälle)
• Nicht-WNT, nicht-SHH Medulloblastom (60 % der Fälle)

Jeder Subtyp hat unterschiedliche Altersverteilungen, Tumorlokalisationen, Metastasierungsmuster und genomische Profile, die den Behandlungsansatz und die Prognose beeinflussen.

Konsequenzen für Patienten und Familien

Die molekulare Revolution in der Klassifikation von Hirntumoren im Kindesalter hat erhebliche Auswirkungen auf Patienten und Familien. Das neue Klassifikationssystem bedeutet, dass die Diagnose präziser wird, was zu zielgerichteteren Behandlungen und einem besseren Verständnis der Prognose führen kann.

Bei niedriggradigen Gliomen ist die ausgezeichnete Gesamtüberlebensrate von 95 % nach 5 Jahren eine ermutigende Nachricht. Die Identifizierung spezifischer genetischer Veränderungen bedeutet, dass zielgerichtete Therapien verfügbar werden, die wirksamer und weniger toxisch sein können als konventionelle Chemotherapie.

Bei hochgradigen Gliomen bieten die Identifizierung spezifischer molekularer Subtypen trotz nach wie vor ungünstiger Behandlungsergebnisse Möglichkeiten für die Entwicklung zielgerichteter Therapien. Klinische Studien zu Histon-Deacetylase(HDAC)-Inhibitoren, Immuntherapie und anderen neuartigen Ansätzen geben Anlass zur Hoffnung auf künftige Verbesserungen.

Die Neuklassifizierung von Tumoren bedeutet, dass Familien bei der Besprechung der Diagnose ihres Kindes möglicherweise neue Terminologie hören. Es ist wichtig, medizinische Fachkräfte zu bitten, zu erklären, was diese Begriffe praktisch für Behandlung und Prognose bedeuten.

Studieneinschränkungen

Dieser Übersichtsartikel benennt mehrere wichtige Einschränkungen im aktuellen Verständnis und in der Behandlung von Hirntumoren im Kindesalter. Die molekulare Profilerstellung ist in Entwicklungsländern nicht weit verbreitet, was zu Ungleichheiten beim Zugang zu präzisen Diagnosen führt.

Selbst in entwickelten Ländern wie den Vereinigten Staaten kann eine umfassende genetische Testung Wochen dauern, und die Behandlung muss oft beginnen, bevor molekulare Ergebnisse vorliegen. Dies schafft eine Lücke zwischen wissenschaftlichem Verständnis und klinischer Anwendung.

Das neue Klassifikationssystem mit 22 Tumortypen und komplexer molekularer Terminologie kann für Spezialisten und Nicht-Spezialisten gleichermaßen herausfordernd sein. Einige der diskutierten zielgerichteten Therapien befinden sich noch in klinischen Studien und sind noch nicht weit verbreitet verfügbar.

Darüber hinaus sind, obwohl die molekulare Klassifikation präzisere prognostische Informationen liefert, Behandlungsprotokolle auf Basis dieser neuen Klassifikationen noch in Entwicklung, und die Langzeitergebnisse für viele der neu definierten Subtypen sind noch nicht vollständig etabliert.

Empfehlungen für Familien

Für Familien, die mit der Diagnose eines Hirntumors im Kindesalter konfrontiert sind, empfehlen wir:

1. Suchen Sie Behandlung in einem spezialisierten pädiatrischen neuro-onkologischen Zentrum mit Erfahrung in den neuesten Klassifikationssystemen und Behandlungsansätzen
2. Fragen Sie nach molekularer Testung des Tumors Ihres Kindes zur Orientierung der Behandlungsentscheidungen
3. Erkundigen Sie sich nach klinischen Studien, die Zugang zu zielgerichteten Therapien bieten können
4. Bitten Sie um klare Erklärungen aller neuen Begriffe, die in der Diagnose Ihres Kindes verwendet werden
5. Besprechen Sie sowohl kurzfristige als auch langfristige Auswirkungen der Behandlungsoptionen, einschließlich möglicher Nebenwirkungen
6. Nutzen Sie Unterstützungsdienste einschließlich psychologischer Unterstützung, Bildungsressourcen und Kontakten zu anderen Familien
7. Bewahren Sie Hoffnung – die Fortschritte im Verständnis schreiten rasch voran und führen zu kontinuierlich verbesserten Behandlungsergebnissen

Quellen

Originalartikeltitel: Brain Tumors in Children
Autoren: Alan R. Cohen, M.D. (Department of Neurosurgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore)
Herausgeber: Allan H. Ropper, M.D.
Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine 2022;386:1922-31
DOI: 10.1056/NEJMra2116344

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung aus The New England Journal of Medicine und zielt darauf ab, komplexe medizinische Informationen für Patienten und Familien zugänglich zu machen, während alle wissenschaftliche Genauigkeit und Details der Originalpublikation erhalten bleiben.