Chronische Meningitis verstehen: Ursachen, Diagnose und Behandlung

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Was ist chronische Meningitis?
• Symptome und klinische Manifestationen
• Differenzialdiagnose: Infektiöse und nicht-infektiöse Ursachen
• Diagnostische Abklärung und Untersuchungen
• Bildgebende Verfahren zur Detektion
• Neuere diagnostische Technologien
• Wann eine Hirnbiopsie notwendig ist
• Empirische Behandlungsansätze
• Prognose und Langzeitergebnisse
• Wichtige Schlussfolgerungen für Patienten
• Quelleninformation

Einführung: Was ist chronische Meningitis?

Chronische Meningitis bezeichnet eine Entzündung der schützenden Häute, die Gehirn und Rückenmark umgeben (Meningen), die mindestens vier Wochen ohne Besserung anhält. Sie unterscheidet sich deutlich von der akuten Meningitis, die sich rasch entwickelt und meist schneller abklingt. Seit 1987 hat sich das Spektrum bekannter Ursachen erheblich erweitert, was Diagnose und Behandlung für medizinisches Personal zunehmend komplex gestaltet.

Die medizinische Landschaft hat sich durch neu identifizierte Erreger und fortschrittliche molekulare Testverfahren erheblich verändert. Next-Generation-Sequenzierung ermöglicht Ärzten den Nachweis von Erregern, ohne dass vorab Vermutungen über die Art bestehen müssen. Zudem haben langfristige immunsuppressive Therapien opportunistische Infektionen wie die Kryptokokken-Meningitis in den USA fast ebenso häufig werden lassen wie bakterielle Meningitis.

Kryptokokken-Meningitis verursacht in den USA jährlich etwa 3400 Krankenhauseinweisungen, bakterielle Meningitis rund 3600 Fälle. Dieser Überblick behandelt Erkrankungen, die die Leptomeningen (die inneren beiden meningealen Schichten) oder Pachymeningen (die äußere widerstandsfähige Schicht) betreffen, nicht jedoch primär das Hirngewebe selbst, was als Enzephalitis klassifiziert würde.

Symptome und klinische Manifestationen

Patienten mit chronischer Meningitis leiden typischerweise an anhaltenden Symptomen, die in ihrer Intensität schwanken, aber nicht vollständig abklingen. Zu den häufigsten Symptomen zählen:

• Kopfschmerzen: Meist konstant, aber unspezifisch in Lokalisation, Art und Verlauf
• Lethargie und Müdigkeit: Anhaltende Erschöpfung, die sich durch Ruhe nicht bessert
• Veränderungen des Mentalstatus: Schwierigkeiten, klar zu denken oder sich zu konzentrieren
• Fieber: Oft niedriggradig, aber persistierend

Fortschreitende Kopfschmerzen, besonders in Verbindung mit Benommenheit und Fieber, sollten eine umgehende medizinische Abklärung und wahrscheinlich eine Lumbalpunktion veranlassen, um den Liquor cerebrospinalis (CSF) auf Entzündungszeichen zu untersuchen. Hirnnervenfunktionsstörungen wie Hörverlust oder Doppelbilder (Diplopie) können ebenfalls auf eine chronische Meningitis hinweisen, da diese Nerven betroffen sind, wo sie durch die flüssigkeitsgefüllten Räume um das Gehirn verlaufen.

Kognitive Veränderungen treten bei etwa 40 % der Patienten mit chronischer Meningitis auf, wobei die Häufigkeit je nach spezifischer Ursache variiert. In manchen Fällen ist die kognitive Veränderung das einzige merkliche Symptom, was chronische Meningitis zu einer Differenzialdiagnose bei Patienten mit rasch fortschreitender Demenz macht, besonders bei solchen mit Immunsuppression in der Vorgeschichte.

Nackensteifigkeit tritt bei chronischer Meningitis seltener auf als bei akuten oder subakuten Formen und ist bei nicht-infektiösen Ursachen im Vergleich zu infektiösen noch weniger verbreitet. Beispielsweise zeigten in einer Übersicht über Neurosarkoidose (eine entzündliche Erkrankung) 65 von 83 Patienten chronische Meningitis, aber keine wies Zeichen meningealer Reizung oder Nackensteifigkeit auf.

Entzündliche Veränderungen können Hydrozephalus (Flüssigkeitsansammlung im Gehirn) und erhöhten intrakraniellen Druck verursachen, besonders bei Kryptokokken-Meningitis. Krampfanfälle oder schlaganfallähnliche Episoden können aufgrund infektiöser oder entzündlicher zerebraler Vaskulitis (Blutgefäßentzündung) auftreten. Der Entzündungsprozess kann Hirnnerven und Nervenwurzeln betreffen, was zu kranialen Neuropathien oder Radikulopathien (Nervenwurzelstörungen) führt.

Differenzialdiagnose: Infektiöse und nicht-infektiöse Ursachen

Chronische Meningitis wird grob in infektiöse und nicht-infektiöse Ursachen unterteilt. Geografische Herkunft, Reiseanamnese, Immunstatus und Grunderkrankungen liefern entscheidende Hinweise für die Diagnose. Systematische Untersuchungen von Lunge, Haut, Leber, Milz, Gelenken, Augen und Lymphknoten können Informationen über entzündliche und granulomatöse Erkrankungen liefern, die oft einer chronischen Meningitis zugrunde liegen.

Beispielsweise weist Uveitis (Augenentzündung) auf Sarkoidose, Lymphom, Morbus Behçet oder seltene "Uveo-meningeale Syndrome" hin. Rheumatoide Arthritis und Sarkoidose können entzündliche Reaktionen in den Meningen verursachen, aber auch die Anfälligkeit für opportunistische Infektionen erhöhen. Tumore oder Zysten im Nervensystem können chemische Meningitis durch Austritt von Inhalten in den Liquor auslösen, wie bei Dermoidzysten oder Kraniopharyngeomen.

Parameningeale Infektionen und entzündliche Reaktionen aus verschiedenen Quellen verursachen eine sterile Entzündungsreaktion im Liquor, die als chronische Meningitis erscheint. Viele Fälle, die früher als idiopathische Pachymeningitis galten, werden heute auf IgG4-Erkrankung oder rheumatoide Arthritis mit meningealer Beteiligung zurückgeführt.

Infektiöse Ursachen variieren je nach geografischer Region. In Gebieten, wo Tuberkulose endemisch ist, wird oft empirisch antituberkulös behandelt, bevor die diagnostische Abklärung abgeschlossen ist. Kokzidioidomykose ist im Südwesten der USA endemisch, während Histoplasmose und Blastomykose im oberen Mittleren Westen und den Tälern von Ohio und Mississippi verbreitet sind.

Cryptococcus gattii, das an der Pazifikküste aufgetreten ist, kann chronische Meningitis bei nicht-immunsupprimierten Patienten verursachen. Im Nordosten der USA und oberen Mittleren Westen ist Lyme-Borreliose eine diagnostische Überlegung. Kryptokokken-Meningitis ist derzeit die häufigste Ursache bei immungeschwächten Personen und solchen mit HIV-Infektion.

Patienten mit Agammaglobulinämie und solche, die B-Zell-depletierende Immuntherapie erhalten, sind anfällig für chronische Enterovirus-Meningitis. Kontaminierte Glukokortikoide für epidurale Injektionen verursachten 2012 in den USA einen Ausbruch chronischer Pilzmeningitis. Patienten mit neurochirurgischer Vorgeschichte, Ventrikuloperitonealshunt-Anlage, otologischer Chirurgie oder Diabetes sind für bakterielle und pilzliche Ursachen prädisponiert.

Hauptkategorien von Ursachen umfassen:

1. Infektiöse Ursachen:
   • Bakteriell: Mycobacterium tuberculosis, Lyme-Borreliose, Syphilis
   • Pilzlich: Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces
   • Parasitär: Bandwurm, Angiostrongylus cantonensis
   • Viral: HIV, chronisches Enterovirus
2. Neoplastische Ursachen:
   • Meningeosis carcinomatosa (Krebsausbreitung zu den Meningen)
   • Meningeosis lymphomatosa (Lymphom in den Meningen)
   • Leukämische Infiltration
3. Autoimmune Ursachen:
   • Granulomatose mit Polyangiitis
   • Rheumatoide Arthritis
   • Sjögren-Syndrom
   • IgG4-Erkrankung
   • Neurosarkoidose
4. Chemische Ursachen:
   • Kraniopharyngeom-Leckage
   • Dermoide oder epidermoide Zysten-Leckage
5. Parameningeale infektiöse Ursachen:
   • Chronischer epiduraler Abszess
   • Chronische Osteomyelitis des Schädels oder der Wirbelkörper

Bildgebende Verfahren zur Detektion

Fortschritte in der Kopfbildgebung haben die Detektion von Leptomeningitis (die inneren Häute und Liquorräume betreffend) und Pachymeningitis (die äußere widerstandsfähige Membran betreffend) erheblich verbessert und ihre Unterscheidung ermöglicht. Kraniale und spinale Bildgebung ist notwendig, um fokale und parameningeale Infektionen zu identifizieren, die sterile chronische meningeale Reaktionen verursachen.

Eine Computertomographie (CT) des Kopfes kann Raumforderungen ausschließen, die sterile Meningitis verursachen könnten, und Hydrozephalus sowie Masseneffekt vor Lumbalpunktion detektieren. Während CT meningeales Enhancement zeigen und Sicherheitsbestätigung für Lumbalpunktion liefern kann, ist es nicht hilfreich für die Ursachenfeststellung chronischer Meningitis.

Magnetresonanztomographie (MRT) des Kopfes mit Kontrastmittel kann bei chronischer Meningitis normal sein oder Hyperintensität in zerebralen Sulci und basalen Zisternen in spezialisierten Bildgebungssequenzen zeigen. Nach Kontrastmittelgabe zeigt die Bildgebung häufig abnormal verstärkende basale Subarachnoidalräume und leptomeningeale Membranen.

Enhancement in der Dura reflektiert Pachymeningitis und lenkt die Aufmerksamkeit auf Infektionen, die die Dura betreffen, wie granulomatöse Störungen und IgG4-Pachymeningitis. Glattes, diffuses Enhancement duraler Membranen ohne leptomeningeales Enhancement kann intrakranielle Hypotension aufgrund spontaner Liquorleckage oder kürzlicher Lumbalpunktion anzeigen, manchmal verwechselt mit Merkmalen chronischer Meningitis. Neurobildgebung mit MRT wird auch für die Auswahl von Hirnbiopsiestellen verwendet, wenn für die Diagnose benötigt.

Diagnostische Abklärung und Untersuchungen

Die Liquorzellzahl ist bei chronischer Meningitis fast immer erhöht, außer bei schwerer Immunsuppression oder manchen Formen neoplastischer Meningitis. Es gibt generell eine lymphozyten-prädominante Pleozytose (erhöhte Zellzahl) aufgrund der chronischen Natur der Störung. Jedoch können tuberkulöse Meningitis und einige andere Infektionen persistierende neutrophile Meningitis zeigen, was einen diagnostischen Hinweis liefert.

Chronische neutrophile Meningitis wurde auch bei autoimmunen Störungen wie Morbus Still und in Fällen ohne identifizierte Ursache beschrieben. Eosinophile können parasitäre oder kokzidioide Meningitis anzeigen. Die Liquorproteinkonzentration ist fast immer erhöht, obwohl unspezifisch. Niedriger Liquorglukose (Hypoglykorachie) begleitet häufig infektiöse und einige nicht-infektiöse Ursachen, kann aber bei anderen Ursachen normal sein.

Empfohlener diagnostischer Ansatz umfasst:

• Lumbalpunktion – bis zu dreimal für Pilz- und mykobakterielle Kulturen, wenn initial negativ
• Liquorzyrologische Auswertung – zweimal, wenn initial negativ
• Liquortest auf Kryptokokken-Antigen
• Liquorbakterienkultur
• Liquorprotein, Glukosemessungen und Zellzahl
• Liquorserologische Tests auf Syphilis und Pilzinfektionen
• MRT des Kopfes mit Gadolinium-Kontrast
• Serumserologische Tests auf Syphilis, HIV-Infektion, Lyme-Borreliose
• Thorax-CT für Lymphadenopathie, Granulom oder Neoplasma
• Tuberkulin-Hauttest oder Interferon-γ-Freisetzungstest

Hochvolumige Liquorentnahme (10–20 ml pro Probe) kann die diagnostische Sensitivität für tuberkulöse und pilzliche Meningitis erhöhen. Blut- und Liquorserologische Tests und Positronen-Emissions-Tomographie für okkulte systemische Störungen können nützliche Informationen in sonst obskuren Fällen liefern.

Ein mykobakterieller Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Test von Liquor für Tuberkulose hat geschätzte Sensitivität nahe 95 % mit neueren Techniken. Das Fehlen von Blut-Interferon-γ-Reaktion gegen mykobakterielle Antigene schließt tuberkulöse Meningitis nicht aus. Drei Lumbalpunktionen über mehrere Tage für schwer kultivierbare Organismen sind üblicherweise ausreichend, um diese Diagnosen auszuschließen.

Ein β-D-Glucan-Assay (Beta-D-Glucan-Nachweis) in der Liquor cerebrospinalis (CSF) kann bei Patienten mit negativen Kulturen oder negativen spezifischen Antigentests helfen, Pilzinfektionen durch Candida oder Exserohilum zu identifizieren. Der Galactomannan-Test im Liquor war in einigen Fällen von Aspergillus-Meningitis positiv. Für Situationen, in denen klinische Entscheidungen über Antibiotika betroffen sind, kann in einigen Laboren eine PCR (Polymerasekettenreaktion) für das bakterielle 16S ribosomale RNA-Gen durchgeführt werden.

Zwei großvolumige Liquorentnahmen für zytologische Untersuchungen werden in der Regel als ausreichend angesehen, um eine neoplastische Meningitis nachzuweisen. Eine detaillierte Bewertung des HIV-Status und des Immunstatus kann angezeigt sein, wenn opportunistische Erreger identifiziert werden. Defekte der zellvermittelten Immunität und Immunglobulinmängel sind mit infektiöser chronischer Meningitis assoziiert.

Neuere Diagnosetechnologien

Viele Labore in den USA verwenden mittlerweile kommerziell erhältliche Multiplex-PCR-Tests (Polymerasekettenreaktion) des Liquors zur Diagnose akuter Meningitis und Enzephalitis. Diese Techniken gelten jedoch als weniger nützlich für chronische Meningitis, mit Ausnahme der chronischen enteroviralen Meningoenzephalitis, da diese ohne diesen Test schwer zu identifizieren ist.

Obwohl diese Liquor-Panels auf Cryptococcus testen, beträgt ihre Sensitivität nur 52 %, verglichen mit 90–95 % Sensitivität bei eigenständigen Cryptococcus-Antigen-Tests. Neuere Methoden mit metagenomischer oder Next-Generation-Sequenzierung (NGS) beschränken die Identifizierung nicht auf bestimmte Erreger, sondern liefern Sequenzierungsinformationen für jede bakterielle, pilzliche oder virale Nukleinsäure im Liquor.

Die Sensitivität und Spezifität der Next-Generation-Sequenzierung bei der Bewertung chronischer Meningitis wird noch ermittelt. Eine Studie an sieben Patienten mit rätselhafter chronischer Meningitis identifizierte verschiedene Erreger, obwohl keine Rückschlüsse auf die diagnostische Sensitivität in breiteren Populationen gezogen werden können.

Eine Studie zur metagenomischen Sequenzierung in Liquorproben von 53 Mayo-Clinic-Patienten mit diagnostischer Unklarheit und 27 extern eingesandten Proben über 2 Jahre zeigte eine diagnostische Nachweisrate von nur 15 %, wobei mehr als die Hälfte der nachgewiesenen Infektionen als nicht mit dem klinischen Bild vereinbar angesehen wurden. Diese Technologie erfordert komplexe Rechenfähigkeiten und ist, obwohl teuer, potenziell kostengünstiger als Bildgebung und Hirnbiopsie.

Obwohl die Hindernisse für den Einsatz der Next-Generation-Sequenzierung nicht unüberwindbar sind, kann sie noch nicht für den routinemäßigen initialen Einsatz bei der Bewertung chronischer Meningitis empfohlen werden. Mit Verbesserungen der Technologie könnten diese Methoden mehr infektiöse meningeale Erkrankungen aufdecken. Neue Autoantikörper gegen neuronale Antigene können auf autoimmune Störungen hinweisen, wie es bei Meningoenzephalitis und Anti-GFAP (glial fibrillary acidic protein)-Astrozytopathie der Fall war.

Wann eine Hirnbiopsie notwendig ist

Bei Patienten mit chronischer Meningitis, fortschreitendem neurologischen Abbau und nicht schlüssigen systemischen und Liquoruntersuchungen kann eine Hirn- und Meningenbiopsie in Betracht gezogen werden, um die Diagnose zu stellen. Es gibt nur begrenzte Informationen über die Biopsieausbeute bei Patienten mit chronischer Meningitis.

Eine retrospektive Einzelzentrumsstudie aus dem Jahr 1994 an 37 intensiv untersuchten Patienten (die Hälfte mit leptomeningealen Auffälligkeiten in der MRT) ergab, dass Biopsieproben aus nicht anreichernden Hirn- oder Meningenregionen nur bei 9 % der Patienten eine Diagnose lieferten. Bei Biopsie einer anreichernden Region wurde jedoch bei 80 % der Patienten eine Diagnose gestellt. Eine zweite Biopsie war in drei von vier Fällen diagnostisch.

Selbst in nicht-diagnostischen Fällen können unspezifische pathologische Veränderungen die empirische Therapie leiten. Granulomatöse Merkmale anstelle von vaskulitischen Abnormalitäten könnten auf einen Behandlungsversuch bei Neurosarkoidose hindeuten. Nekrotisierende Granulome könnten je nach klinischer Situation einen Therapieversuch mit Antituberkulotika oder Antimykotika nahelegen. Bei einem großen, aber unsicheren Anteil der Patienten entzieht sich die chronische Meningitis trotz erschöpfender Tests der Diagnose.

Empirische Behandlungsansätze

Wenn nach nicht-invasiven Tests oder sogar nach Hirnbiopsie keine Diagnose gestellt wird, ist die Wahl der empirischen Behandlung in der Regel eine antituberkulöse Therapie, eine antimykotische Therapie oder Glukokortikoide. Eine empirische Antibiotikatherapie wird nicht empfohlen, es sei denn, die Anamnese oder andere Informationen deuten auf das Vorhandensein eines ansprechenden Erregers hin.

In Regionen mit hoher Tuberkuloseprävalenz wird eine empirische antituberkulöse Therapie als sinnvoll erachtet, wenn eine cryptokokkale Meningitis ausgeschlossen ist. Sie wird jedoch nicht in jedem Fall empirisch empfohlen – manchmal wird ein Glukokortikoidversuch begonnen, wenn der Verdacht auf Neurosarkoidose größer ist als der auf Tuberkulose.

Eine begleitende Glukokortikoidtherapie wird bei tuberkulöser Meningitis in einigen Fällen empfohlen, aber wenn Tuberkulose nicht identifiziert werden kann, können Glukokortikoide nachteilig sein, da sie die Verringerung der zellulären Liquorantwort auf die empirische antituberkulöse Therapie verschleiern. In Regionen, in denen Tuberkulose unüblich ist, ist eine Behandlung mit Glukokortikoiden allein mit nachfolgender klinischer Beurteilung und Bildgebung in 4–8 Wochen bei chronischer Meningitis sinnvoll, bei der trotz umfangreicher Abklärung keine Diagnose gestellt werden kann.

Prognose und Langzeitergebnisse

Angesichts der Vielfalt der Erkrankungen, die chronische Meningitis verursachen, ist keine allgemeine Prognoseaussage möglich. Zukünftig verbesserte und breiter verfügbare PCR-Tests (wie für Tuberkulose) und Next-Generation-Sequenzierung könnten mehr infektiöse meningeale Erkrankungen aufdecken.

Wenige Studien haben Patienten longitudinal verfolgt, um die Ergebnisse bei chronischer Meningitis zu bewerten. Eine Studie aus dem Jahr 1994 (vor PCR und Next-Generation-Sequenzierung) verfolgte 49 Patienten mit undiagnostizierter chronischer Meningitis für durchschnittlich 50 Monate. Bei 10 Patienten wurde schließlich eine Diagnose gestellt (8 hatten eine neoplastische Meningitis, 2 eine Histoplasmose-Meningitis), und 33 der verbleibenden 39 Patienten hatten trotz langwieriger Erkrankung gute Ergebnisse. Zwei Patienten starben ohne Diagnose.

Eine empirische antituberkulöse Therapie, die hauptsächlich bei Patienten im oberen Mittleren Westen der USA verabreicht wurde, schien den Krankheitsverlauf nicht zu verändern. Der Eindruck war, dass die Glukokortikoidtherapie die Symptome linderte, was die komplexe Natur der Behandlungsentscheidungen für diesen Zustand unterstreicht.

Wichtige Schlussfolgerungen für Patienten

Chronische Meningitis stellt eine herausfordernde diagnostische Entität dar, die sich von akuter Meningitis in Ursachen, Diagnoseprozess und Behandlungsansatz unterscheidet. Der Zustand ist mit zahlreichen potenziellen zugrunde liegenden infektiösen und nicht-infektiösen entzündlichen Erkrankungen verbunden, die eine sorgfältige und beharrliche Nachsorge erfordern.

Patienten sollten verstehen, dass die Diagnose oft multiple Tests und Verfahren erfordert, einschließlich wiederholter Lumbalpunktionen, erweiterter Bildgebung und manchmal sogar Hirnbiopsie. Die Behandlung muss auf die spezifische Ursache zugeschnitten werden, wenn diese identifiziert ist, und empirische Behandlung kann notwendig sein, wenn Ursachen trotz umfangreicher Tests nicht bestimmt werden können.

Da neuere Diagnosetechnologien wie Next-Generation-Sequenzierung verfeinert und zugänglicher werden, könnten sich die Diagnoseraten verbessern. Patienten mit anhaltenden Kopfschmerzen, kognitiven Veränderungen oder anderen neurologischen Symptomen, die länger als vier Wochen andauern, sollten eine gründliche neurologische Untersuchung suchen, um diesen ernsten Zustand auszuschließen.

Quelleninformation

Originalartikeltitel: Chronische Meningitis
Autoren: Allen J. Aksamit, M.D.
Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine, 2. September 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2032996

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-geprüfter Forschung aus The New England Journal of Medicine und wurde entwickelt, um Patienten zu helfen, komplexe medizinische Informationen über chronische Meningitis zu verstehen. Konsultieren Sie immer Healthcare-Anbieter für persönliche medizinische Beratung.