Zytokinsturm verstehen: Wenn das Immunsystem zum Feind wird

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Was ist ein Zytokinsturm?
• Historischer Hintergrund
• Definition des Zytokinsturms
• Klinische Merkmale und Symptome
• Diagnose und Laborbefunde
• Entstehung von Zytokinstürmen
• Ursachen und Auslöser
• Behandlungsansätze
• Klinische Implikationen für Patienten
• Einschränkungen und Herausforderungen
• Patientenempfehlungen
• Quelleninformation

Einführung: Was ist ein Zytokinsturm?

Die COVID-19-Pandemie hat die Bedeutung einer ausgewogenen Immunantwort und die verheerenden Folgen gezeigt, wenn dieses System außer Kontrolle gerät. Ein Zytokinsturm zählt zu den gefährlichsten Fehlfunktionen des Immunsystems – ein lebensbedrohlicher Zustand, bei dem der Körper übermäßig viele Entzündungsproteine (Zytokine) produziert, was zu generalisierter Entzündung und Organschäden führt.

Diese Übersicht markiert wichtige Jahrestage im Verständnis dieser gefährlichen Immunreaktionen: Vor 10 Jahren wurde der erste Zytokinsturm nach CAR-T-Zell-Therapie (einer Krebsbehandlung mit genetisch modifizierten Immunzellen) beschrieben, vor 27 Jahren der Begriff erstmals für ein ähnliches Syndrom nach Knochenmarktransplantation verwendet.

Später wurde der Begriff "Zytokinfreisetzungssyndrom" geprägt, um einen vergleichbaren Zustand nach Behandlung mit Muromonab-CD3 (OKT3) zu beschreiben. Sowohl Zytokinsturm als auch Zytokinfreisetzungssyndrom sind gefährliche systemische Entzündungszustände mit erhöhten Zytokinspiegeln und Überaktivierung von Immunzellen, ausgelöst durch verschiedene Behandlungen, Infektionen, Krebserkrankungen, Autoimmun- oder genetische Störungen.

Historischer Hintergrund

Aus historischer Sicht wurde das, was wir heute Zytokinsturm nennen, früher als influenzaähnliches Syndrom nach schweren Infektionen wie Sepsis oder nach frühen Immuntherapien wie Coleys Toxinen (einer Krebstherapie mit Bakterienextrakten) bezeichnet.

Sogar historische Pandemien wie der Schwarze Tod (durch Yersinia pestis) führten dazu, dass Lungenmakrophagen übermäßig Zytokine produzierten, was zytokinsturmähnliche Syndrome auslöste. Medizinhistoriker vermuten, dass eine überschießende Immunantwort maßgeblich zur Letalität der Influenzapandemie 1918–1919 beitrug.

Forscher fanden heraus, dass ein rekonstruiertes H1N1-Virus von 1918 bei Mäusen deutlich stärkere Lungenentzündungen verursachte als gängige Referenzstämme. Diese Erkenntnis, dass die Immunantwort auf einen Erreger – nicht nur der Erreger selbst – Multiorganschäden verursachen kann, führte zur Entwicklung von Medikamenten, die das Immunsystem modulieren und spezifische Zytokine hemmen.

Eine der frühesten gezielten Therapien war Tocilizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor, entwickelt in den 1990ern zur Behandlung der idiopathischen multizentrischen Castleman-Krankheit. Viele andere Erkrankungen wie Sepsis, hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), autoinflammatorische Erkrankungen und COVID-19 wurden seither als Ursachen von Zytokinstürmen identifiziert und mit immunmodulatorischen Therapien behandelt.

Definition des Zytokinsturms

Es gibt keine einheitlich akzeptierte Definition von Zytokinsturm oder Zytokinfreisetzungssyndrom, und es herrscht Uneinigkeit darüber, wie sich diese Zustände von angemessenen Entzündungsreaktionen abgrenzen. Die Definition des National Cancer Institute (basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events) gilt als zu breit, da ihre Kriterien für Entzündungssyndrome auch auf andere physiologische Zustände zutreffen können.

Die Definition der American Society for Transplantation and Cellular Therapy konzentriert sich zu spezifisch auf iatrogene (durch ärztliche Maßnahmen verursachte) Ursachen. Während Zytokinstürme bei Zuständen mit erhöhten Zytokinspiegeln ohne Erreger leichter zu identifizieren sind, bleibt die Grenze zwischen normaler und dysregulierter Reaktion auf schwere Infektionen oft unscharf.

Dies ist besonders schwierig, weil bestimmte Zytokine sowohl bei der Infektionsbekämpfung helfen als auch dem Patienten schaden können. Das komplexe Zusammenspiel dieser Entzündungsmediatoren erschwert die Unterscheidung zwischen normalen und dysregulierten Immunantworten zusätzlich.

Die Autoren schlagen drei wesentliche Kriterien zur Identifizierung eines Zytokinsturms vor: (1) erhöhte Spiegel zirkulierender Zytokine, (2) akute systemische Entzündungssymptome und (3) sekundäre Organdysfunktion durch Entzündung, die über das bei einer normalen Erregerreaktion Erwartbare hinausgeht (bei vorhandenem Erreger) oder jede zytokinbedingte Organdysfunktion (ohne Erreger).

Klinische Merkmale und Symptome

Zytokinsturm ist ein Oberbegriff für mehrere Immundysregulationsstörungen, die durch allgemeine Symptome, systemische Entzündung und Multiorgandysfunktion gekennzeichnet sind und unbehandelt zu Multiorganversagen fortschreiten können. Beginn und Dauer variieren je nach Ursache und Behandlung.

Obwohl die Auslöser unterschiedlich sein können, ähneln sich die klinischen Manifestationen im Spätstadium oft. Fast alle Patienten entwickeln Fieber, das in schweren Fällen sehr hoch sein kann. Weitere mögliche Symptome:

• Müdigkeit und extreme Erschöpfung
• Appetitverlust
• Kopfschmerzen
• Hautausschläge
• Durchfall
• Gelenkschmerzen (Arthralgie)
• Muskelschmerzen (Myalgie)
• Neuropsychiatrische Symptome

Diese Symptome können auf zytokininduzierte Gewebeschäden, akute-Phase-Reaktionen oder immunzellvermittelte Prozesse zurückgehen. Fälle können rasch zu schwerwiegenden Komplikationen fortschreiten, einschließlich:

Disseminierter intravasaler Gerinnung mit Gefäßverschluss oder massiven Blutungen, Atembeschwerden, niedrigen Sauerstoffwerten, niedrigem Blutdruck, Gerinnungsstörungen, vasodilatatorischem Schock und Tod. Viele Patienten haben respiratorische Symptome wie Husten und schnelle Atmung, die zum akuten Atemnotsyndrom (ARDS) fortschreiten können, mit Sauerstoffmangel, der eine Beatmung erforderlich machen kann.

Die Kombination aus extremer Entzündung, Gerinnungsproblemen und niedrigen Thrombozytenzahlen birgt ein hohes Risiko für spontane Blutungen. In schweren Fällen können auch Nierenversagen, akute Leberschädigung, Cholestase (reduzierter Gallenfluss) und stressbedingte oder takotsuboähnliche Kardiomyopathie auftreten.

Nierenfunktionsstörung, Endothelzelltod und niedrige Albuminspiegel können zum Kapillarlecksyndrom und generalisierten Ödemen (Anasarka) führen – ähnlich wie bei Krebspatienten unter Hochdosis-Interleukin-2-Therapie. Neurologische Toxizität im Zusammenhang mit T-Zell-Immuntherapie wird als immuneffektorzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom oder zytokinfreisetzungssyndromassozierte Enzephalopathie bezeichnet. Diese neurologischen Effekte treten oft verzögert, mehrere Tage nach Beginn des Zytokinsturms auf.

Diagnose und Laborbefunde

Die Laborbefunde bei Zytokinsturm sind variabel und von der Ursache abhängig. Unspezifische Entzündungsmarker wie C-reaktives Protein (CRP) sind stets erhöht und korrelieren mit dem Schweregrad. Viele Patienten haben hohe Triglyceridspiegel und Blutbildveränderungen wie:

• Erhöhte oder verminderte weiße Blutkörperchen (Leukozytose oder Leukopenie)
• Anämie (niedrige rote Blutkörperchen)
• Thrombozytopenie (niedrige Thrombozyten)
• Erhöhte Ferritin- und D-Dimer-Spiegel

Veränderungen der Zellzahlen resultieren aus komplexen Interaktionen zwischen zytokininduzierten Veränderungen in der Zellproduktion und -mobilisierung, immunvermittelter Zerstörung und chemokininduzierter Migration. Signifikant erhöhte Spiegel entzündlicher Zytokine sind typisch, einschließlich:

Interferon-γ (oder CXCL9 und CXCL10, durch Interferon-γ induzierte Chemokine), Interleukin-6, Interleukin-10 und löslicher Interleukin-2-Rezeptor alpha (ein Marker der T-Zell-Aktivierung). Stark erhöhte Serum-Interleukin-6-Spiegel finden sich bei CAR-T-Zell-Therapie-induziertem Zytokinsturm und mehreren anderen Zytokinsturmerkrankungen.

Die Abklärung eines Verdachts auf Zytokinsturm sollte drei Ziele verfolgen: Identifikation der zugrunde liegenden Störung (unter Ausschluss von Zytokinsturm-imitierenden Zuständen), Feststellung des Schweregrads und Bestimmung des klinischen Verlaufs. Eine vollständige Infektionsabklärung ist ebenso essenziell wie laborchemische Nieren- und Leberfunktionstests.

Messungen von Entzündungs- und Akute-Phase-Biomarkern wie CRP und Ferritin sowie Blutbild sollten erhoben werden, da sie mit der Krankheitsaktivität korrelieren. Eine arterielle Blutgasanalyse ist bei respiratorischer Indikation angezeigt. Zytokinprofile können hilfreich sein, um Trends zu erkennen, though diese Ergebnisse meist nicht schnell genug für unmittelbare Therapieentscheidungen verfügbar sind.

Die Identifikation der spezifischen, dem Zytokinsturm zugrunde liegenden Störung kann schwierig sein. Zytokinsturm ist keine Ausschlussdiagnose und kann viele Störungen umfassen. Beispielsweise können Patienten gleichzeitig Sepsis und Zytokinsturm haben. Die Unterscheidung zwischen iatrogenem Zytokinsturm (z.B. durch CAR-T-Zell-Therapie) und infektionsbedingtem Zytokinsturm ist besonders wichtig, da immunsuppressive Behandlungen bei Patienten mit Blutstrominfektionen schädlich sein können.

Leider ist es klinisch schwierig, sepsisbedingten von CAR-T-Zell-Therapie-bedingtem Zytokinsturm zu unterscheiden. Die Spiegel von Serumzytokinen – vor allem Interferon-γ – sind bei CAR-T-Zell-Therapie oft höher erhöht, während sepsisinduzierte Zytokinstürme oft höhere Spiegel von Interleukin-1β, Procalcitonin und Endothelschäden-Markern aufweisen.

Kombinationen von Tests zum Infektionsausschluss und Serumzytokinmessungen können daher helfen, die Ursache zu identifizieren. Allerdings können CAR-T-Zell-Therapie und andere nichtinfektiöse Ursachen auch mit Infektionen einhergehen, sodass eine fortgesetzte Infektionsüberwachung essenziell ist. Differentialdiagnostisch sollten Anaphylaxie und physiologische Reaktionen auf mikrobielle Infektionen ausgeschlossen werden.

Die zur Schweregradeinschätzung von Zytokinsturm verwendeten Graduierungssysteme unterscheiden sich je nach Ursache. Serum-Biomarker wie Glykoprotein 130 (gp130), Interferon-γ und Interleukin-1-Rezeptorantagonist (IL1RA) können zur Vorhersage des Schweregrads von CAR-T-Zell-Therapie-induziertem Zytokinsturm verwendet werden, wobei eine separate Graduierungsskala zur Beurteilung des aktuellen Schweregrads dient.

Der HScore und der MS-Score werden zur Klassifizierung des HLH-assoziierten Zytokinsturms verwendet, und HLH-2004 leitet die Behandlung. Für die Einstufung des Zytokinsturms aufgrund anderer Ursachen wird der Abschnitt für Störungen des Immunsystems des CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) herangezogen.

Wie sich Zytokinstürme entwickeln

Entzündungen umfassen biologische Mechanismen, die sich bei vielzelligen Organismen entwickelt haben, um invasive Krankheitserreger einzudämmen und Verletzungen durch Aktivierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort zu beheben. Das Immunsystem ist darauf ausgelegt, fremde Eindringlinge zu erkennen, angemessen auf die Erregerlast zu reagieren und dann ins Gleichgewicht (Homöostase) zurückzukehren.

Diese Reaktion erfordert ein sorgfältiges Gleichgewicht zwischen der Produktion ausreichender Zytokine zur Beseitigung des Erregers und der Vermeidung einer hyperinflammatorischen Reaktion, bei der übermäßige Zytokine erhebliche Kollateralschäden verursachen. Zytokine spielen eine Schlüsselrolle bei der Koordination antimikrobieller Effektorzellen und der Bereitstellung regulatorischer Signale, die die Immunantwort lenken, verstärken und beenden.

Zytokine haben normalerweise eine kurze Halbwertszeit, was verhindert, dass sie außerhalb von lymphatischem Gewebe und Entzündungsherden wirken. Obwohl sie typischerweise als pathologisch angesehen werden, kann eine anhaltende Zytokinproduktion, die zu erhöhten zirkulierenden Spiegeln führt, manchmal notwendig sein, um bestimmte weitverbreitete Infektionen angemessen zu kontrollieren. Bei erhöhten Spiegeln können Zytokine systemische Effekte haben und Kollateralschäden an lebenswichtigen Organsystemen verursachen.

Eine Immunhyperaktivierung beim Zytokinsturm kann aufgrund unangemessener Auslösung oder Gefahrenwahrnehmung auftreten, wobei eine Reaktion ohne Anwesenheit eines Pathogens initiiert wird (wie bei genetischen Störungen mit unangemessener Inflammasomaktivierung oder idiopathischer multizentrischer Castleman-Krankheit). Sie kann auch aus einer unangemessenen oder ineffektiven Reaktionsamplitude resultieren, die eine übermäßige Aktivierung von Effektor-Immunzellen umfasst (wie beim Zytokinsturm aufgrund von CAR-T-Zell-Therapie), eine überwältigende Erregerlast (wie bei Sepsis) oder unkontrollierte Infektionen und verlängerte Immunaktivierung (wie bei HLH assoziiert mit Epstein-Barr-Virus).

Ein weiterer Mechanismus ist das Versagen, die Immunantwort zu beenden und zur Homöostase zurückzukehren (wie bei primärer HLH). In jedem dieser Zustände versagen negative Rückkopplungsmechanismen, die normalerweise Hyperinflammation und Überproduktion entzündlicher Zytokine und löslicher Mediatoren verhindern. Die übermäßige Zytokinproduktion führt zu Hyperinflammation und Multiorganversagen.

Regulatorische Zelltypen, Köderrezeptoren für proinflammatorische Zytokine wie IL1RA (Interleukin-1-Rezeptorantagonist), und antiinflammatorische Zytokine wie Interleukin-10 sind wichtig, um entzündliche Zellpopulationen zu bekämpfen und Immunhyperaktivität zu verhindern.

Die Autoren betonen, dass ein Zytokinsturm eine Immunantwort beinhaltet, die Kollateralschäden verursacht, die größer sein können als der unmittelbare Nutzen der Immunantwort. Daher kann eine überschießende Entzündungsreaktion auf eine hohe Erregerlast angemessen sein, um die Infektion zu kontrollieren, wenn keine übermäßige sekundäre Organdysfunktion auftritt.

Ähnlich hohe Zytokinspiegel bei krebsassoziiertem HLH oder idiopathischer multizentrischer Castleman-Krankheit würden als pathologischer Zustand eines Zytokinsturms betrachtet, da kein Erreger, der eine Immunantwort erfordert, beteiligt ist, und Patienten von einer Behandlung mit Zytokinneutralisation und anderen antiinflammatorischen Medikamenten profitieren.

Ursachen und Auslöser

Zytokinstürme können durch multiple Faktoren ausgelöst werden, die in mehrere Kategorien fallen:

• Iatrogene Ursachen: Durch Ärzte verursachte Ursachen einschließlich CAR-T-Zell-Therapie, Blinatumomab (eine bispezifische T-Zell-engager Immuntherapie), andere T-Zell-engager Immuntherapien und Gentherapien
• Pathogeninduzierte Auslöser: Infektionen einschließlich bakterieller Sepsis, Epstein-Barr-Virus-assoziiertem HLH und COVID-19
• Monogene und autoimmune Störungen: Genetische und autoimmune Erkrankungen wie autoinflammatorische Störungen und primärer oder sekundärer HLH
• Krebs: Bestimmte Malignome können Zytokinsturmsyndrome auslösen

Die Zellen, die an der Auslösung von Zytokinstürmen beteiligt sind, umfassen adaptive T-Zellen (CD4+, CD8+) und angeborene antigenpräsentierende Zellen (Makrophagen, dendritische Zellen). Diese Zellen können über verschiedene Wege und Signalmechanismen überaktiviert werden, die normalerweise helfen, Immunantworten zu regulieren, aber während Zytokinstürmen dysreguliert werden.

Behandlungsansätze

Behandlungsansätze für Zytokinsturm zielen auf verschiedene Aspekte der hyperinflammatorischen Reaktion ab. Mehrere gezielte Therapien wurden entwickelt, einschließlich:

• Tocilizumab: Ein Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor
• Emapalumab: Ein Antikörper gegen Interferon-γ
• Anakinra: Ein Interleukin-1-Rezeptorantagonist
• Infliximab: Ein Tumornekrosefaktor-Inhibitor
• Siltuximab: Ein Antikörper gegen Interleukin-6
• JAK-Inhibitoren: Medikamente, die Januskinase-Wege blockieren
• Glukokortikoide: Breit wirksame entzündungshemmende Steroide
• Sirolimus: Ein mTOR-Inhibitor, der Immunantworten moduliert

Diese Behandlungen wirken, indem sie spezifische Signalwege unterbrechen, die an der übermäßigen Immunaktivierung beteiligt sind, einschließlich MAPK-, NF-κB-, JAK-STAT3- und mTOR-Wege. Die Wahl der Behandlung hängt von der zugrunde liegenden Ursache des Zytokinsturms, den spezifisch beteiligten Zytokinen und dem Allgemeinzustand des Patienten ab.

Klinische Implikationen für Patienten

Für Patienten ist die Erkennung des Potenzials für einen Zytokinsturm wichtig, da er erhebliche Auswirkungen auf Prognose und Behandlung hat. Zustände, die zu einem Zytokinsturm prädisponieren könnten, umfassen bestimmte Krebsarten, autoimmune Störungen, genetische Immunkrankheiten und Patienten, die bestimmte Immuntherapien erhalten.

Die COVID-19-Pandemie hat die Bedeutung des Zytokinsturms besonders hervorgehoben, da viele schwere COVID-19-Fälle diese hyperinflammatorische Reaktion beinhalten. Patienten und Gesundheitsdienstleister sollten sich der Anzeichen und Symptome eines Zytokinsturms bewusst sein, insbesondere in Kontexten, wo auslösende Faktoren vorhanden sind.

Früherkennung und angemessene Behandlung sind entscheidend, da ein Zytokinsturm rasch zu Multiorganversagen und Tod fortschreiten kann, wenn nicht umgehend behandelt wird. Die verbesserten Ergebnisse mit zytokinzielgerichteten Therapien unterstützen die pathologische Rolle übermäßiger Zytokine und helfen, die Diagnose Zytokinsturm zu bestätigen.

Einschränkungen und Herausforderungen

Mehrere Herausforderungen bleiben bei der Diagnose und Behandlung von Zytokinstürmen bestehen. Zirkulierende Zytokinspiegel können schwer zu messen sein, da Zytokine kurze Halbwertszeiten haben, zirkulierende Spiegel möglicherweise nicht genau die lokalen Gewebespiegel widerspiegeln, und diese Messungen weltweit möglicherweise nicht leicht verfügbar sind.

Die Autoren schlagen keine spezifischen Schwellenwerte für Erhöhungen der Zytokinspiegel über den Normalbereich vor, und sie empfehlen keine spezifischen Zytokinpanels oder listen bestimmte Zytokine auf, deren Spiegel erhöht sein müssen, angesichts des Mangels an verfügbaren Evidenz. Dies stellt ein wichtiges Gebiet für zukünftige Forschung dar, das von einer systematischen Bewertung durch ein multidisziplinäres Konsortium profitieren könnte.

Eine weitere Einschränkung ist, dass das Fehlen eines Ansprechens auf zytokinzielgerichtete Behandlung einen Zytokinsturm nicht notwendigerweise ausschließt, weil zugrunde liegende Zustände wahrscheinlich eine Rolle spielen, ein anderes Zytokin die Krankheit antreiben könnte oder der Zeitpunkt der Behandlung suboptimal gewesen sein könnte.

Die Unterscheidung zwischen einer angemessenen Entzündungsreaktion auf eine schwere Infektion und einem pathologischen Zytokinsturm bleibt herausfordernd, insbesondere da einige Überschneidungen zwischen diesen Zuständen existieren. Diese Schwierigkeit unterstreicht die Notwendigkeit besserer diagnostischer Werkzeuge und klarerer Klassifikationskriterien.

Patientenempfehlungen

Für Patienten, die ein Risiko für einen Zytokinsturm haben oder besorgniserregende Symptome erfahren, ergeben sich aus dieser Forschung mehrere Empfehlungen:

1. Suchen Sie sofortige medizinische Hilfe, wenn Sie hohes Fieber zusammen mit Symptomen wie Atembeschwerden, Verwirrtheit, starke Müdigkeit oder multiple Symptome, die verschiedene Organsysteme betreffen, entwickeln, besonders wenn Sie zugrunde liegende Erkrankungen haben oder Behandlungen erhalten, die zu einem Zytokinsturm prädisponieren könnten.
2. Informieren Sie Gesundheitsdienstleister über alle kürzlichen Behandlungen, insbesondere Immuntherapien oder neue Medikamente, da diese Anamnese für eine genaue Diagnose entscheidend ist.
3. Seien Sie sich bewusst, dass Zytokinstürme sich rasch entwickeln können, daher ist eine zeitnahe medizinische Evaluation essentiell, wenn besorgniserregende Symptome auftreten.
4. Verstehen Sie, dass diagnostische Tests wahrscheinlich Bluttests für Entzündungsmarker, Organfunktionstests und möglicherweise Infektionsscreenings umfassen werden.
5. Wissen Sie, dass Behandlungsansätze sich signifikant verbessert haben, mit gezielten Therapien verfügbar, die in vielen Fällen spezifisch die hyperinflammatorische Reaktion adressieren können.

Für Patienten, die Behandlungen erhalten, von denen bekannt ist, dass sie potenziell Zytokinstürme auslösen können (wie CAR-T-Zell-Therapie), sind engmaschige Überwachung und prompte Meldung von Symptomen an Gesundheitsdienstleister essentiell für Früherkennung und Behandlung.

Quelleninformation

Originalartikeltitel: Cytokine Storm
Autoren: David C. Fajgenbaum, MD und Carl H. June, MD
Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine, 3. Dezember 2020
DOI: 10.1056/NEJMra2026131

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung, die ursprünglich in The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde. Er wurde adaptiert, um komplexe medizinische Informationen zugänglicher zu machen, während alle wesentlichen Fakten, Daten und klinischen Implikationen der originalen wissenschaftlichen Publikation erhalten bleiben.