Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom verstehen: Ein umfassender Patientenleitfaden

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Was ist ein DLBCL?
• Diagnose des DLBCL
• Molekulare Subtypen und Klassifikation
• Betroffene und Risikofaktoren
• Stadieneinteilung und Ansprechbewertung
• Prognosefaktoren und Überlebensraten
• Behandlungsansätze
• Langzeitüberwachung und Komplikationen
• Zukünftige Entwicklungen und Forschung
• Quelleninformationen

Einführung: Was ist ein DLBCL?

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms und macht etwa 30 % aller Fälle aus. Dieser aggressive Krebs betrifft weltweit schätzungsweise 150.000 Menschen pro Jahr. Typische Symptome sind fortschreitende Lymphknotenschwellungen (Lymphadenopathie), Befall außerhalb der Lymphknoten (extranodale Erkrankung) oder beides, was eine rasche Behandlung erfordert.

Die gute Nachricht: Mehr als 60 % der Patienten können mit der Standardimmuntherapie R-CHOP geheilt werden, die Rituximab mit vier Chemotherapeutika kombiniert: Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison. Patienten, bei denen die Erkrankung nicht auf die Erstbehandlung anspricht oder nach der Behandlung zurückkehrt (refraktär oder rezidivierend), haben jedoch oft schwierigere Verläufe, obwohl einige mit Zweitlinientherapien eine langfristige Remission erreichen können.

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Forscher bedeutende Fortschritte beim Verständnis der Epidemiologie, Prognosefaktoren und biologischen Vielfalt des DLBCL gemacht. Diese Erkenntnisse haben zu einer verfeinerten Krankheitsklassifikation und der Entwicklung neuer, zunehmend auf individuelle Lymphommerkmale zugeschnittener Behandlungsansätze geführt.

Diagnose des DLBCL

Eine genaue Diagnose erfordert die Untersuchung von Tumorgewebe, idealerweise durch eine Exzisionsbiopsie (Entfernung eines gesamten Lymphknotens), die von einem erfahrenen Hämatopathologen beurteilt wird. Neben der mikroskopischen Untersuchung sind spezialisierte Tests notwendig, darunter Immunhistochemie (Nachweis spezifischer Proteine), Durchflusszytometrie (Analyse von Zelleigenschaften), Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH-Gentest) und molekulare Tests.

Feinnadelaspirationen sind für die Diagnose unzureichend, und Stanzbiopsien (Gewebeprobenentnahme mit einer größeren Nadel) reichen oft nicht für eine vollständige Beurteilung aus. Sie sollten nur durchgeführt werden, wenn eine Exzisionsbiopsie nicht möglich ist. Das aktualisierte Klassifikationssystem der Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat die Kategorisierung dieser vielfältigen klinischen und pathologischen Entitäten verfeinert.

Der Subtyp "diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, nicht anderweitig spezifiziert" (DLBCL, NOS) ist der häufigste und macht die Mehrheit der Fälle aus. Dieser Überblick konzentriert sich primär auf diese Kategorie, wobei zu beachten ist, dass auch innerhalb dieser Klassifikation erhebliche biologische Unterschiede das Ansprechen auf die Behandlung und die Ergebnisse beeinflussen.

Molekulare Subtypen und Klassifikation

Die Genexpressionsanalyse hat zwei distinkte molekulare Subtypen des DLBCL identifiziert: den Keimzentrum-B-Zell-ähnlichen (GCB) Subtyp und den aktivierten B-Zell-ähnlichen (ABC) Subtyp. Etwa 10–15 % der Fälle sind nicht klassifizierbar. Diese Subtypen entstehen aus verschiedenen Stadien der B-Zell-Entwicklung und beruhen auf unterschiedlichen krebsauslösenden Mechanismen.

Der ABC-Subtyp hat signifikant schlechtere Ergebnisse, mit etwa 40–50 % der Patienten, die ein 3-Jahres progressionsfreies Überleben erreichen, verglichen mit 75 % beim GCB-Subtyp. Der ABC-Subtyp ist durch chronische B-Zell-Rezeptor-Signalgebung und Aktivierung des Nuclear Factor κB (ein Proteinkomplex, der die DNA-Transkription kontrolliert) charakterisiert, während der GCB-Subtyp Gene exprimiert, die typischerweise in Keimzentrum-B-Zellen vorkommen, einschließlich BCL6 und EZH2.

Obwohl die Genexpressionsanalyse in der klinischen Praxis nicht routinemäßig durchgeführt wird, können immunhistochemiebasierte Algorithmen wie der Hans-Algorithmus diese Subtypen annähern, indem sie Fälle als GCB oder non-GCB (was ABC und die meisten nicht klassifizierbaren Fälle einschließt) einteilen. Diese Methoden bergen jedoch das Risiko der Fehlklassifikation. Neue molekulare Klassifikationssysteme (LymphGen und DLBCL-Cluster) entstehen, die biologische Subtypen besser definieren und gezieltere Behandlungen ermöglichen könnten.

Gentests können auch spezifische Rearrangements mit klinischer Bedeutung identifizieren. Ein MYC-Rearrangement findet sich in 12 % der Fälle, während gleichzeitige Rearrangements von MYC mit BCL2, BCL6 oder beiden in 4–8 % der Fälle auftreten. Diese "Double-Hit"- oder "Triple-Hit"-Lymphome werden jetzt als hochmaligne B-Zell-Lymphome klassifiziert und sind mit schlechten Ergebnissen nach Standard-R-CHOP-Behandlung assoziiert.

Zusätzlich zeigen etwa 45 % der DLBCL-Fälle eine Überexpression des MYC-Proteins und 65 % eine Überexpression des BCL2-Proteins. Wenn beide Proteine überexprimiert werden (was in etwa 30 % der Fälle vorkommt), ist dieses "Double-Expressor-Lymphom" mit einer schlechteren Prognose assoziiert als Fälle mit einfacher oder keiner Überexpression dieser Proteine.

Betroffene und Risikofaktoren

Das mediane Alter bei DLBCL-Diagnose liegt in den mittleren 60ern, wobei 30 % der Patienten älter als 75 Jahre sind. Während die meisten keine Vorgeschichte eines Lymphoms haben, kann sich ein DLBCL manchmal aus der Transformation eines zugrundeliegenden niedrigmalignen B-Zell-Lymphoms entwickeln. Forschungsergebnisse deuten auf eine komplexe, multifaktorielle Ursache hin, die Folgendes umfasst:

• Genetische Faktoren: Multiple genetische Suszeptibilitätsloci wurden durch genomweite Assoziationsstudien identifiziert
• Virusinfektionen: Epstein-Barr-Virus (EBV), HIV, humanes Herpesvirus 8 (HHV8), Hepatitis B und Hepatitis C
• Immunsystemstörungen: Festorgantransplantation, Autoimmunerkrankungen (systemischer Lupus erythematodes, Sjögren-Syndrom, Zöliakie) und andere Immundefizienzen
• Lebensstil- und Umweltfaktoren: Erhöhter Body-Mass-Index bei jungen Erwachsenen, landwirtschaftliche Pestizidexposition, ionisierende Strahlung
• Schützende Faktoren: Allergien (einschließlich Heuschnupfen), Alkoholkonsum, Gemüsekonsum und Sonnenexposition scheinen das Risiko zu verringern

Derzeit sind keine routinemäßigen Screening-Verfahren für DLBCL verfügbar. Typ-2-Diabetes scheint das DLBCL-Risiko nicht signifikant zu beeinflussen.

Stadieneinteilung und Ansprechbewertung

Die Stadieneinteilung folgt dem Ann-Arbor-System und den Lugano-Klassifikationskriterien. PET-CT (Positronenemissionstomographie mit Computertomographie) hat CT allein weitgehend ersetzt, aufgrund seiner höheren Sensitivität für die Detektion aktiven Lymphoms. Das gesamte metabolische Tumorvolumen bei Diagnose kann auch prognostische Informationen liefern.

Knochenmarkbiopsien sind in 15–20 % der Fälle positiv. Wenn konkordante große B-Zellen vorhanden sind (d.h. der gleiche Typ von Lymphomzellen wie anderswo gefunden), ist dies mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Knochenmarkbiopsie ist jedoch nicht mehr obligatorisch für Patienten, die eine PET-CT-Stadieneinteilung durchführen, obwohl sie gelegentlich niedrigvolumige Erkrankungen oder verschiedene Arten indolenter Lymphome übersehen könnte.

Die Bewertung des Therapieansprechens am Behandlungsende wird am besten mit PET-CT durchgeführt, interpretiert nach der Deauville-Fünf-Punkte-Skala, wobei Scores von 1–2 (und wahrscheinlich 3) ein komplettes metabolisches Ansprechen anzeigen. Während interim PET-CT nach 2–4 Behandlungszyklen prognostische Informationen liefern kann, hat sich gezeigt, dass eine Änderung der Behandlung allein basierend auf diesen Befunden die Ergebnisse nicht verbessert, und wird außerhalb von klinischen Studien nicht empfohlen.

Zirkulierende Tumor-DNA zeigt Potenzial als weniger invasive Methode zur Überwachung des Therapieansprechens und wird aktiv untersucht. Routinemäßige Überwachungsbildgebung nach abgeschlossener Behandlung hat sich nicht als outcomes-beeinflussend erwiesen und wird generell nicht empfohlen.

Prognosefaktoren und Überlebensraten

Der Internationale Prognostische Index (IPI) bleibt das primäre klinische Werkzeug zur Vorhersage von Ergebnissen. Der verfeinerte National Comprehensive Cancer Network IPI (NCCN-IPI) bietet eine noch bessere Diskrimination unter Hochrisikopatienten. Molekulare Merkmale beeinflussen die Prognose ebenfalls signifikant:

Patienten mit dem ABC-Subtyp haben etwa 40–50 % 3-Jahres progressionsfreies Überleben verglichen mit 75 % für den GCB-Subtyp. Double-Hit- oder Triple-Hit-Lymphome (mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements) haben besonders schlechte Ergebnisse mit Standard-R-CHOP-Behandlung. Double-Expressor-Lymphome (Überexpression sowohl von MYC- als auch BCL2-Proteinen) haben ebenfalls eine schlechtere Prognose als Fälle ohne dieses Muster.

Eine Studie mit 3.082 Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL, behandelt mit R-CHOP, zeigt, dass das Risiko der Krankheitsprogression in den ersten 2 Jahren nach Diagnose am höchsten ist, gefolgt von einem niedrigeren, aber persistierenden Risiko für bis zu 10 Jahre. Patienten, die 2 Jahre ereignisfrei bleiben, haben ein Gesamtüberleben, das fast dem der allgemeinen altersangepassten Bevölkerung entspricht.

Behandlungsansätze

R-CHOP bleibt die Standard-Erstlinienbehandlung und heilt mehr als 60 % der Patienten. Dieses Regime kombiniert:

1. Rituximab (monoklonaler Antikörper gegen CD20)
2. Cyclophosphamid (Chemotherapeutikum)
3. Doxorubicin (Chemotherapeutikum)
4. Vincristin (Chemotherapeutikum)
5. Prednison (Steroid)

Für Double-Hit- oder Triple-Hit-Lymphome können intensivere Therapien wie dosisadjustiertes EPOCH-R (Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Doxorubicin mit Rituximab) mit besseren Ergebnissen assoziiert sein und werden derzeit in geeigneten Fällen empfohlen.

Patienten mit Therapieversagen nach R-CHOP haben oft schlechte Ergebnisse, insbesondere solche mit Erkrankung, die refraktär auf initiale oder nachfolgende Therapien ist. Einige Patienten können jedoch mit Zweitlinienbehandlungen dauerhafte Remission und sogar Heilung erreichen, einschließlich:

• Salvage-Chemotherapieregime
• Stammzelltransplantation
• Chimärer Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie
• Neue zielgerichtete Wirkstoffe

Die Entwicklung zielgerichteter Therapien, die bevorzugt in spezifischen molekularen Subtypen wirken, stellt eine aufregende Weiterentwicklung in der DLBCL-Behandlung dar. Dazu gehören Wirkstoffe, die auf B-Zell-Rezeptor-Signalgebung, nuclear factor κB-Pathway, EZH2 und andere spezifische Schwachstellen in Lymphomzellen abzielen.

Langzeitüberwachung und Komplikationen

Patienten sollten klinisch alle 3 Monate für die ersten 2 Jahre nach Diagnose überwacht werden, dann alle 6–12 Monate. Diejenigen, die 2 Jahre ereignisfrei bleiben, haben exzellente Langzeitaussichten, mit Überlebensraten, die denen der Allgemeinbevölkerung nahekommen.

Ärzte sollten jedoch auf Langzeitrisiken achten, einschließlich:

• Spätinfektiöse Komplikationen
• Autoimmunerkrankungen
• Sekundärmalignome
• Kardiovaskuläre Ereignisse (insbesondere bezogen auf Chemotherapieeffekte)

Diese Spätfolgen unterstreichen die Bedeutung langfristiger Nachsorge auch nach erfolgreicher Lymphombehandlung. Patienten sollten Beziehungen zu ihrem Onkologieteam und Hausärzten aufrechterhalten, um diese potenziellen Probleme proaktiv anzugehen.

Zukünftige Entwicklungen und Forschung

Die letzten zwei Jahrzehnte haben bemerkenswerte Fortschritte im Verständnis der biologischen Vielfalt des DLBCL gesehen. Neue molekulare Klassifikationssysteme (LymphGen und DLBCL-Cluster) helfen Forschern, distinkte biologische Entitäten innerhalb dessen zu identifizieren, was zuvor als einzelne Krankheit betrachtet wurde.

Diese Fortschritte ebnen den Weg für stärker personalisierte Behandlungsansätze, die auf spezifische molekulare Schwachstellen abzielen. Die aktuelle Forschung konzentriert sich auf:

• Die Entwicklung reproduzierbarer molekularer Tests für den klinischen Einsatz
• Die Validierung neuer Klassifikationssysteme
• Das Testen zielgerichteter Therapien in spezifischen molekularen Subgruppen
• Die Verbesserung der Behandlungsergebnisse bei Hochrisiko-Subtypen
• Die Entwicklung weniger toxischer Behandlungsansätze
• Die Erforschung von Immuntherapie-Optionen jenseits von Rituximab

Die Integration der zirkulierenden Tumor-DNA-Analyse für das Ansprechassessment und Monitoring stellt einen weiteren vielversprechenden Forschungsbereich dar, der zu weniger invasiven Behandlungsstrategien führen könnte.

Quelleninformation

Originalartikeltitel: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
Autoren: Laurie H. Sehn, M.D., M.P.H. und Gilles Salles, M.D., Ph.D.
Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine, 4. März 2021
DOI: 10.1056/NEJMra2027612

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf begutachteter Forschung, die in einem der weltweit führenden medizinischen Fachjournale veröffentlicht wurde. Er bewahrt alle signifikanten Ergebnisse, Statistiken und klinischen Informationen des Originalartikels, macht den Inhalt jedoch für gebildete Patienten und Betreuungspersonen zugänglich.