Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH): Verständnis einer lebensbedrohlichen Entzündungserkrankung

Inhaltsverzeichnis

• Was ist HLH und warum ist sie bedeutsam?
• Formen der HLH: Genetische versus erworbene Varianten
• Wie häufig ist HLH?
• Symptome und klinische Merkmale
• Ursächliche Faktoren und Pathomechanismen
• Wie HLH diagnostiziert wird
• Therapeutische Ansätze
• Wichtige Informationen für Patienten
• Quellenangaben

Was ist HLH und warum ist sie bedeutsam?

Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) ist ein schweres, lebensbedrohliches Syndrom, das durch eine überschießende Entzündungsreaktion gekennzeichnet ist. Unbehandelt führt es häufig zu Multiorganversagen und Tod. Die Erkrankung zeigt ein dramatisches Versagen der Immunregulation, bei dem Entzündungsprozesse unkontrolliert ablaufen.

Aus biologischer Sicht hat HLH entscheidende Einblicke in die Funktionsweise des Immunsystems und die Folgen mangelnder Immunregulation geliefert. Klinisch ist HLH zwar oft behandelbar, wird jedoch weltweit häufig übersehen, was zu vermeidbaren Todesfällen führt.

Die Erkrankung betrifft Patienten zahlreicher Fachdisziplinen, darunter Hämatologie, Onkologie, Infektiologie, Pädiatrie, Rheumatologie, Intensivmedizin, Neurologie, Gastroenterologie, Genetik und Immunologie. Diese Breite unterstreicht, wie wichtig die Awareness unter medizinischen Fachkräften für eine rechtzeitige Diagnose und Behandlung ist.

Formen der HLH: Genetische versus erworbene Varianten

HLH wird in zwei Hauptkategorien mit unterschiedlichen Merkmalen und Patientengruppen unterteilt:

• Primäre HLH (genetische/mendelische Form): Diese vererbte Form betrifft typischerweise Kinder, meist Säuglinge, und wird durch spezifische Gendefekte verursacht, die die Immunregulation beeinträchtigen. Die häufigste Variante ist die familiäre HLH mit autosomal-rezessivem Erbgang.
• Sekundäre HLH (erworbene/nicht-mendelische Form): Diese erworbene Form tritt häufiger bei Erwachsenen auf und entsteht ohne vererbte Gendefekte. Die häufigsten Auslöser sind Infektionen (52 % der Fälle), Malignome (28 %) und Autoimmunerkrankungen (12 %). Bei Assoziation mit autoimmunologischen Triggern wird sie auch als Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS-HLH) bezeichnet.

Das Klassifikationssystem für HLH umfasst zahlreiche spezifische Konditionen und Trigger, wie in der medizinischen Literatur detailliert beschrieben. Primäre HLH kann infektiöse Auslöser haben, während sekundäre HLH fast immer mit Triggern wie Infektionen, Malignomen oder Autoimmunerkrankungen assoziiert ist.

Wie häufig ist HLH?

Die Prävalenz von HLH variiert erheblich zwischen verschiedenen Ländern und Populationen. Die Inzidenz der primären HLH bei Kindern in Schweden wird auf etwa 1 Fall pro 50.000 Lebendgeburten geschätzt. Zum Vergleich: Die Inzidenz der schweren kombinierten Immundefizienz beträgt 1 Fall pro 38.500 Lebendgeburten, was diese beiden Erkrankungen zu den häufigsten vererbten, rasch fatalen Immundefekten beim Menschen macht.

Familiäre HLH tritt am häufigsten in Regionen mit verbreiteter Konsanguinität (Verwandtenehen) auf. Das mediane Erkrankungsalter bei genetischen Formen liegt typischerweise zwischen 3 und 6 Monaten, was erklärt, warum diese Erkrankung primär Säuglinge und Kleinkinder betrifft.

Die Prävalenz der sekundären HLH ist weniger gut belegt. Die Gesamtinzidenz aller HLH-Formen wurde in England 2018 auf 4,2 Fälle pro 1 Million Einwohner geschätzt. Die jährliche Inzidenz der malignomassoziierten HLH in Schweden von 2012 bis 2018 lag bei mindestens 6,2 Fällen pro 1 Million Erwachsene, wobei regionale Variationen wahrscheinlich auf Unterschiede in der Krankheitsawareness zurückzuführen sind.

Trotz dieser Statistiken bleibt die sekundäre HLH weltweit weitgehend unterdiagnostiziert, was bedeutet, dass die tatsächlichen Fallzahlen höher liegen als berichtet.

Symptome und klinische Merkmale

Die Präsentation von HLH kann variieren, umfasst jedoch oft einen charakteristischen Symptomkomplex und Laborbefunde, die Kliniker zur Diagnosestellung nutzen.

Präsentation der familiären HLH

Eine typische Präsentation der familiären HLH ähnelt einem sepsisähnlichen Zustand mit Blutzellmangel (Zytopenien) und vergrößerter Leber und Milz (Hepatosplenomegalie) bei einem Kind, häufig einem Säugling, mit fieberhafter Erkrankung. Spezifische Befunde umfassen:

• Thrombozytopenie (niedrige Thrombozyten), Anämie (niedrige Erythrozyten) und in geringerem Ausmaß Neutropenie (niedrige Neutrophile)
• Hepatosplenomegalie und erhöhte Leberenzyme (Aminotransferasen) sind fast immer vorhanden
• Extrem erhöhte Ferritinspiegel (ein Eisenspeicherprotein)
• Hyperbilirubinämie (erhöhtes Bilirubin), überwiegend konjugiert, sowie erhöhte γ-Glutamyltransferase- und Laktatdehydrogenase-Spiegel
• Disseminierte intravasale Gerinnung, schwere akute Blutungen und niedrige Fibrinogenspiegel

Etwa ein Drittel der Patienten weist bei Diagnose neurologische Auffälligkeiten auf, die schwerwiegend sein können, einschließlich Krampfanfällen, Bewusstseinsminderung und meningealen Zeichen. Ataxie und psychomotorische Retardierung können sich entwickeln. Neurologische Symptome können die erste Manifestation der familiären HLH sein, insbesondere bei älteren Kindern und Jugendlichen.

Etwa die Hälfte der betroffenen Kinder zeigt moderat erhöhte Lymphozytenzahlen oder Proteingehalte im Liquor cerebrospinalis. In der MRT finden sich häufig diffuse, multifokale White-Matter-Läsionen und zerebelläre Beteiligung.

Präsentation der sekundären HLH

Die Zeichen und Symptome aller HLH-Formen sind generell recht ähnlich, was die Unterscheidung zwischen primärer und sekundärer Form allein anhand der Präsentation erschwert. Sekundäre HLH manifestiert sich oft als kritische Erkrankung mit sepsisähnlichen Manifestationen, die nicht auf standardmäßige Sepsis-Therapie ansprechen.

In einer Übersicht von 661 kritisch kranken Erwachsenen mit HLH waren die häufigsten Auslöser Infektionen (50 % der Patienten), Malignome (28 %) und Autoimmunerkrankungen (12 %). Die häufigsten infektiösen Trigger waren Epstein-Barr-Virus (EBV) (25 % der Patienten), Bakterien (20 %) und Zytomegalievirus (7 %).

Unter den malignen Triggern machten Lymphome 76 % der malignombedingten Auslöser aus, gefolgt von Leukämien (8 %). Bei autoimmunologischen Triggern waren systemischer Lupus erythematodes und Adult-onset Still's disease am häufigsten (39 % bzw. 21 % der Fälle).

Neurologische Symptome treten bei Patienten mit sekundärer HLH seltener auf als bei familiärer HLH und betreffen in größeren Studien 10–25 % der Patienten mit sekundärer HLH. Die Hälfte dieser Patienten zeigt auffällige MRT-Befunde.

Ursächliche Faktoren und Pathomechanismen

Das grundlegende Problem bei HLH ist die Unfähigkeit des Immunsystems, Entzündungsreaktionen angemessen zu regulieren und zu beenden, was zu einer gefährlichen Kaskade der Hyperinflammation führt.

Gendefekte bei primärer HLH

Familiäre HLH wird durch biallele Varianten (Mutationen in beiden Kopien) in vier spezifischen Genen verursacht: PRF1, UNC13D, STX11 und STXBP2. Diese kodieren für die Proteine Perforin, Munc13-4, Syntaxin-11 bzw. Syntaxin-bindendes Protein 2 (Munc18-2) und verursachen familiäre HLH Typ 2 bis 5.

Das eng verwandte Griscelli-Syndrom Typ 2 (GS2) wird durch Varianten in RAB27A verursacht, das für die kleine GTPase Rab27a kodiert. Diese Proteine sind alle essentiell für die normale Funktion von Natural Killer-Zellen (NK-Zellen) und zytotoxischen T-Zellen, was bestätigt, dass die zugrundeliegende Ursache der familiären HLH eine defekte Lymphozytenzytotoxizität ist.

Die Häufigkeit von Genvarianten, die primäre HLH verursachen, variiert zwischen ethnischen Gruppen, aber Varianten in PRF1, UNC13D und STXBP2 sind am häufigsten. Obwohl die meisten Varianten mit schwerer Erkrankung und frühem Beginn assoziiert sind, können einige ein milderes Phänotyp mit späterem Beginn verursachen.

Wie das Immunsystem bei HLH versagt

Bei normaler Immunantwort töten zytotoxische Zellen (NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen) Zielzellen wie virusinfizierte und maligne transformierte Zellen durch induzierten programmierten Zelltod über den Perforin-Granzym-Weg. Bei HLH ist dieser Prozess defizient aufgrund entweder unzureichender Perforin-Produktion oder reduzierter Sekretion Perforin-haltiger Granula aus zytotoxischen Zellen.

Diese defekte Lymphozytenzytotoxizität führt zu unkontrollierter Expansion antigenspezifischer Effektor-T-Zellen, aufrechterhalten durch die Unfähigkeit CD8+ T-Zellen, antigenpräsentierende Zellen zu eliminieren, und defekter Herunterregulation der Immunantwort. Aktivierte Lymphozyten sezernieren hohe Spiegel von Interferon-γ, was weitere Makrophagenaktivierung bewirkt, die wiederum mehr T-Zellen aktivieren.

Dies erzeugt einen Teufelskreis der Immunaktivierung, der sich sogar ohne apparente infektiöse Stimuli entwickeln kann. Die resultierende excessive Immunantwort führt zu proinflammatorischem Zelltod, der Zytokinfreisetzung vermittelt und eskalierende Gewebezerstörung in mehreren Organen mit hohem Risiko für Multiorganversagen und Tod verursacht.

Mechanismen bei sekundärer HLH

Die Ursache der sekundären HLH ist multifaktoriell, wobei verschiedene Faktoren (Gendefekte, Hintergrundentzündung, zugrundeliegende Immunsuppression und infektiöse Trigger) kombiniert schließlich einen Schwellenwert erreichen, bei dem Entzündung unkontrolliert wird und fulminante HLH entsteht.

Menschen mit sekundärer HLH können genetische Varianten tragen, die die Fähigkeit zur Beendigung der Immunantwort beeinträchtigen, aber nicht vollständig eliminieren. Schwere HLH bei Erwachsenen kann mit HLH-assoziierten Genvarianten korrelieren. Bei sekundärer HLH ist die Anzahl zirkulierender NK-Zellen und zytotoxischer T-Zellen oft reduziert, und qualitative Defekte der Lymphozytenzytotoxizität wurden ebenfalls berichtet.

Wie HLH diagnostiziert wird

Die Diagnose von HLH stützt sich auf spezifische klinische und laborchemische Kriterien, die helfen, diese Erkrankung von anderen entzündlichen Störungen zu unterscheiden.

Die HLH-2004-Diagnosekriterien wurden 2024 von der Histiocyte Society überarbeitet. Nach den ursprünglichen HLH-2004-Kriterien müssen mindestens fünf von acht Kriterien erfüllt sein. Die revidierten Kriterien entfernen die NK-Zellaktivität als Kriterium und erfordern das Erfüllen von fünf der verbleibenden sieben Kriterien.

Wichtige diagnostische Merkmale umfassen:

• Fieber ≥38,5 °C: Verursacht durch erhöhte Pyrogene
• Splenomegalie ≥2 cm unter dem Rippenbogen: Durch Infiltration mit Lymphozyten und Histiozyten
• Zytopenie affecting ≥2 Zellreihen: Verursacht durch multiple Faktoren including Zytokin suppression, Ferritin effects und Hämophagozytose
  • Hämoglobin <90 g/liter (bei Neugeborenen <100 g/liter)
  • Thrombozyten <100 × 10⁹/liter
  • Neutrophile <10⁹/liter
• Hypofibrinogenämie oder Hypertriglyzeridämie: Fibrinogen ≤1,5 g/liter oder Triglyzeride ≥3,0 mmol/liter
• Hyperferritinämie ≥500 μg/liter: Resultierend aus Makrophagenaktivierung
• Hämophagozytose: Nachweisbar im Knochenmark oder anderen Geweben
• Erhöhter löslicher CD25 ≥2400 U/ml: Hinweisend auf T-Zellaktivierung

Zusätzliche Merkmale, die die Diagnose unterstützen, umfassen reduzierte oder fehlende NK-Zellaktivität, Hepatomegalie, erhöhte Leberenzyme, erhöhtes Bilirubin, erhöhte Laktatdehydrogenase (Hinweis auf Zelltod), erhöhte D-Dimere (Hinweis auf Hyperfibrinolyse), erhöhte Liquorzellzahl oder -protein und bekannte zugrundeliegende Immunsuppression.

Therapeutische Ansätze

Die Behandlung der HLH erfordert die Bekämpfung sowohl der überschießenden Entzündungsreaktion als auch des auslösenden Triggers, sofern dieser identifiziert werden kann. Das Vorgehen unterscheidet sich zwischen primären und sekundären Formen.

Bei allen Patienten mit HLH-Syndrom ist die Suche nach und Behandlung des zugrundeliegenden Triggers entscheidend. Lässt sich der Auslöser bei Erwachsenen nur schwer finden, handelt es sich häufig um eine Krebserkrankung, die eine spezifische onkologische Therapie erfordert.

Die familiäre HLH stellt eine Erfolgsgeschichte der modernen Medizin dar. Ursprünglich eine weitgehend unbekannte und tödliche Erkrankung, ist sie heute auf molekularer Ebene verstanden und durch eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) heilbar, welche das defekte Immunsystem durch ein gesundes ersetzt.

Behandlungsprotokolle umfassen typischerweise immunsuppressive Therapien zur Kontrolle der gefährlichen Entzündung, gefolgt von einer definitiven Behandlung der Ursache. Bei genetischen Formen bedeutet dies eine Stammzelltransplantation, während bei sekundären Formen die Beseitigung des Triggers im Vordergrund steht (Infektionsbekämpfung, Krebstherapie oder Behandlung autoimmuner Erkrankungen).

Obwohl lebensbedrohlich, ist die HLH bei frühzeitiger Erkennung behandelbar. Dennoch wird sie häufig übersehen, und viele Leben könnten durch ein größeres Bewusstsein für diese Störung sowohl bei medizinischen Fachkräften als auch bei Patienten gerettet werden.

Wichtige Informationen für Patienten

Für Patienten und Familien, die mit HLH konfrontiert sind oder sich darüber sorgen, sind mehrere entscheidende Punkte hervorzuheben:

1. HLH ist ein medizinischer Notfall, der sofortige Erkennung und Behandlung erfordert, um Organversagen und Tod zu verhindern
2. Die Erkrankung tritt sowohl in genetischen Formen (hauptsächlich bei Säuglingen) als auch in erworbenen Formen auf (häufiger bei Erwachsenen, ausgelöst durch Infektionen, Krebs oder Autoimmunerkrankungen)
3. Die Diagnose erfordert spezifische Kriterien, including anhaltendes Fieber, Milzvergrößerung, Blutzellmangel und charakteristische Bluttestauffälligkeiten
4. Gentests sind bei Kindern mit HLH wichtig, um vererbte Formen zu identifizieren, die eine Stammzelltransplantation erfordern können
5. Bei Erwachsenen mit HLH ist die Identifizierung und Behandlung des zugrundeliegenden Triggers (besonders okkulter Krebserkrankungen) essenziell
6. Familiäre HLH, einst tödlich, ist heute durch medizinische Fortschritte und Stammzelltransplantation heilbar
7. Ein größeres Bewusstsein bei medizinischen Fachkräften und in der Öffentlichkeit ist nötig, um Diagnoseverzögerungen zu reduzieren und unnötige Todesfälle zu verhindern

Patienten mit sepsisähnlicher kritischer Erkrankung, die nicht auf adäquate empirische Behandlung anspricht, sollten auf HLH evaluiert werden, inklusive der Überprüfung der Ferritinwerte, die bei dieser Erkrankung typischerweise extrem erhöht sind.

Quelleninformation

Originaltitel: Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Autoren: Jan-Inge Henter, M.D., Ph.D.
Veröffentlichung: The New England Journal of Medicine, 2025;392:584-98
DOI: 10.1056/NEJMra2314005
Institutionelle Zugehörigkeit: Karolinska Institute, Stockholm, Schweden

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung und zielt darauf ab, komplexe medizinische Informationen zugänglich zu machen, während alle wesentlichen Fakten, Daten und Erkenntnisse der ursprünglichen wissenschaftlichen Publikation erhalten bleiben.