Pädiatrische niedriggradige Gliome verstehen: Von zellulären Mechanismen zur Patientenversorgung

Inhaltsverzeichnis

• Einführung: Was sind pädiatrische niedriggradige Gliome?
• Epidemiologie und Klassifikation
• Aktuelle Behandlungsansätze
• Tumorprogressionsmuster verstehen
• Molekulare Mechanismen der Tumorentwicklung
• Klinische Implikationen für Patienten und Familien
• Studienlimitationen und zukünftige Forschung
• Patientenempfehlungen und Versorgungsstrategien
• Quelleninformationen

Einführung: Was sind pädiatrische niedriggradige Gliome?

Pädiatrische niedriggradige Gliome (PNGG) sind eine heterogene Gruppe von Hirntumoren, die sich bei Kindern und Jugendlichen aus Glia- und Glioneuronalzellen entwickeln. Sie werden als Tumoren des Zentralnervensystems der WHO-Grade 1 und 2 klassifiziert, was ihren in der Regel langsam wachsenden Charakter widerspiegelt. Obwohl sie die häufigsten Hirntumoren im Kindesalter sind und in westlichen Populationen etwa 2–3 von 100.000 Kindern betreffen, stellen sie aufgrund ihrer chronischen Natur und des Potenzials für Langzeitkomplikationen besondere Herausforderungen dar.

Die höchste Inzidenz liegt bei Kindern zwischen 5 und 9 Jahren, doch können diese Tumoren in jedem Alter von der Säuglingszeit bis zur Adoleszenz auftreten. Besonders problematisch ist die Tendenz von PNGG, auch bei hohen Überlebensraten erhebliche langfristige gesundheitliche Folgen durch die Erkrankung und ihre Behandlung zu verursachen. Jüngste Fortschritte im molekularen Verständnis haben gezeigt, dass die meisten PNGG gemeinsame genetische Signalwege teilen, die ihre Entstehung und ihr Wachstum antreiben.

Epidemiologie und Klassifikation

Gemäß dem WHO-Klassifikationssystem von 2021 werden pädiatrische niedriggradige Gliome unter dem Oberbegriff „gliomale, glioneuronale und neuronale Tumoren“ in sechs Kategorien eingeteilt. Die häufigsten histologischen Typen umfassen:

• Pilozytisches Astrozytom – der häufigste Typ, oft durch scharf begrenzte Ränder gekennzeichnet
• Pleomorphes Xanthoastrozytom – typischerweise in supratentoriellen Regionen lokalisiert
• MAPK-Signalweg-alteriertes diffuses niedriggradiges Gliom – eine neuere Klassifikation basierend auf molekularen Merkmalen
• MYB-/MYBL1-alteriertes diffuses Astrozytom – durch spezifische genetische Marker identifiziert
• Gangliogliome – enthalten sowohl neuronale als auch gliale Komponenten
• Dysembryoplastische neuroepitheliale Tumoren (DNET) – oft mit Anfallserkrankungen assoziiert

Diese Tumoren können überall im Zentralnervensystem auftreten, finden sich jedoch am häufigsten im Kleinhirn und in supratentoriellen Mittellinienstrukturen. Die Verteilung variiert je nach spezifischem Tumortyp, wobei jede Entität Präferenzen für bestimmte Hirnregionen aufweist.

Ein bedeutendes Merkmal von PNGG ist ihre Assoziation mit Tumorprädispositionssyndromen. Etwa 20 % der Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF1) entwickeln im ersten Lebensjahrzehnt Optikuspathway-Gliome, vorwiegend pilozytische Astrozytome. Umgekehrt haben etwa 40 % aller Patienten mit Optikuspathway-Gliomen eine NF1. Auch der tuberöse Sklerose-Komplex (TSC) erhöht das Risiko für die Entwicklung dieser Tumoren.

Aktuelle Behandlungsansätze

Die Operation bleibt der Eckpfeiler der PNGG-Behandlung, wobei das Ausmaß der Resektion der wichtigste Prädiktor für das progressionsfreie Überleben ist. Studien zeigen, dass eine vollständige Resektion zu exzellenten Ergebnissen führt, mit 5-Jahres-progressionsfreien Überlebensraten von etwa 94 % und 10-Jahres-Raten von rund 85 %.

Leider ist eine vollständige Resektion nicht immer möglich. Aktuelle Populationsstudien zeigen, dass 65–73 % der Patienten aufgrund der Tumorlage in der Nähe kritischer Hirnareale nur unvollständig reseziert werden können. Wenn Tumoren nicht vollständig entfernt werden können, beeinflusst das verbleibende Tumorvolumen das künftige Progressionsrisiko erheblich. Studien belegen, dass ein Resttumorvolumen von mehr als 2,0 cm³ mit einem höheren Risiko für radiologisch nachweisbare Progression einhergeht.

Wenn eine Operation nicht möglich ist oder die Erkrankung postoperativ fortschreitet, wird die Chemotherapie zur primären Behandlungsoption. Aktuelle Schemata umfassen:

1. Kombinationstherapie mit Carboplatin und Vincristin
2. Monotherapie mit Vinblastin
3. Kombination aus Thioguanin, Procarbazin, CCNU und Vincristin (TPCV-Protokoll)
4. Second-Line-Optionen wie Irinotecan und Bevacizumab

Trotz dieser Behandlungen liegen die 5-Jahres-progressionsfreien Überlebensraten unter First-Line-Chemotherapieprotokollen bei etwa 50 %, und die Ansprechraten nehmen bei nachfolgenden Therapielinien deutlich ab, was zu erheblicher Langzeitmorbidität führt.

Die Strahlentherapie wurde historisch als Salvage-Therapie eingesetzt, ist jedoch aufgrund schwerwiegender Langzeitnebenwirkungen – einschließlich kognitiver Beeinträchtigungen, endokriner Störungen und sekundärer Malignome – heute älteren Nicht-NF1-Patienten vorbehalten. Neuere Strahlentechniken wie Protonentherapie und stereotaktische Bestrahlung zielen darauf ab, die lokale Kontrolle zu verbessern und gleichzeitig Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die vielversprechendste Entwicklung in der PNGG-Behandlung betrifft molekulare Therapien, die auf die RAS/MAPK- und mTOR-Signalwege abzielen. Mehrere zielgerichtete Substanzen haben in klinischen Studien ermutigende Ergebnisse gezeigt:

• MEK-Inhibitoren: Selumetinib, Trametinib und Binimetinib
• BRAF-Inhibitoren: Vemurafenib und Dabrafenib
• mTOR-Inhibitor: Everolimus
• FGFR-Inhibitor: Erdafitinib
• Pan-RAF-Inhibitor: Tovorafenib

Bemerkenswerterweise hat die Kombinationstherapie mit Trametinib und Dabrafenib bei Patienten mit BRAF-V600E-Mutationen signifikant höhere Ansprechraten im Vergleich zu Carboplatin und Vincristin gezeigt, was sie zu einer potenziellen First-Line-Behandlung für diese Subgruppe macht. Allerdings bleiben wichtige Fragen zur optimalen Behandlungsdauer unbeantwortet, und bei einem erheblichen Teil der Patienten wurde nach Absetzen ein rasches Rebound-Wachstum beobachtet.

Tumorprogressionsmuster verstehen

Der klinische Verlauf pädiatrischer niedriggradiger Gliome ist typischerweise durch langsame Wachstumsmuster gekennzeichnet. Fast die Hälfte der Patienten hat länger als sechs Monate Symptome vor der Diagnose, was die indolente Natur dieser Tumoren unterstreicht. Nach unvollständiger Resektion kommt es häufig zu Wachstumsverlangsamung und Seneszenz (zelluläre Alterung), mit langfristigen progressionsfreien Überlebensraten von etwa 50 %.

PNGG zeigen vielfältige Progressionsmuster, einschließlich spontaner Regression, Nachwachsen seneszenter Tumoren bis zu 12 Jahre nach Erstdiagnose und gelegentlicher maligner Transformation zu hochgradigen Läsionen. Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die künftige Progressivität anhand des Tumorwachstumsverhaltens in den ersten zwei Jahren nach Diagnose vorhergesagt werden kann.

Mehrere Studien haben Schlüsselrisikofaktoren identifiziert, die die Progressionsm bestimmen:

Ausmaß der chirurgischen Resektion

Die während der Operation entfernte Tumormenge beeinflusst die Ergebnisse erheblich. Die 10-Jahres-progressionsfreien Überlebensraten zeigen deutliche Unterschiede je nach Resektionsvollständigkeit:

• 48 % nach fast vollständiger Resektion
• 18 % nach partieller Resektion
• 16 % nach alleiniger Biopsie

Studien belegen eine klare lineare Beziehung zwischen dem Prozentsatz des entfernten Tumors und der postoperativen Tumorwachstumsgeschwindigkeit, wobei vollständigere Resektionen zu langsameren Nachwachsen führen.

Tumorbokalisation

Die Tumorlage beeinflusst das Progressionsverhalten signifikant. Multiple Tumorherde oder ausgedehnte Tumorausbreitung bei Diagnose bergen ein höheres Progressionsrisiko. Supratentorielle Mittellinienlokalisationen sind am stärksten mit progredienter Erkrankung und erkrankungsbedingter Morbidität assoziiert. Weitere Hochrisiko-Lokalisationen umfassen:

• Hirnstammtumoren
• Rückenmarktumoren
• Dienzephalon-Tumoren

Hypothalamisch/chiasmatische Tumoren zeigen die anhaltendste Tendenz zur Progression. Die Beziehung zwischen Lokalisation und Outcomes wird jedoch dadurch erschwert, dass Tumoren in eloquenten Arealen schwerer vollständig zu resezieren sind.

Alter bei Diagnose

Jüngere Patienten haben ein höheres Risiko für rezidivierende Behandlungsprogression, schlechtere Behandlungsergebnisse, behandlungsbedingte Komplikationen und tumorbezogenen Tod. Das höchste Progressionsrisiko besteht bei Patienten unter 1 Jahr. Diese Altersabhängigkeit spiegelt wahrscheinlich Unterschiede in der Tumormikroumgebung und der glialen Zellreifung über die kindlichen Entwicklungsstadien hinweg wider.

Histologischer Typ

Nicht-pilozytische und diffuse PNGG sind mit einem höheren Risiko für progrediente Erkrankung assoziiert. Mehrere Studien zeigen signifikant höhere Progressionsraten bei:

• Nicht-pilozytischen Tumoren
• Diffuser fibrillärer Histologie
• WHO-Grad-2-Tumoren (im Vergleich zu Grad 1)

Während die Tumorlokalisation beeinflusst, welche histologischen Typen sich wo entwickeln, wurde die diffuse fibrilläre Histologie in mehreren großen Studien als unabhängiger Risikofaktor für schlechteres progressionsfreies Überleben bestätigt.

Molekulare Mechanismen der Tumorentwicklung

In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Forschung gezeigt, dass eine abnormale Aktivierung des RAS/MAPK-Signalwegs (RAS-mitogenaktivierte Proteinkinase) ein nahezu universelles Merkmal pädiatrischer niedriggradiger Gliome darstellt. Dies hat dazu geführt, dass PNGG als „Single-Pathway-Erkrankung“ beschrieben werden.

Der RAS/MAPK-Signalweg reguliert essentielle zelluläre Prozesse einschließlich Zellzykluskontrolle, Zellmigration und Angiogenese – alles entscheidende Mechanismen in der Tumorentwicklung und -progression. Die Entdeckung der Bedeutung dieses Signalwegs begann mit Beobachtungen bei Neurofibromatose Typ 1 (NF1)-Patienten, bei denen Keimbahnmutationen im NF1-Tumorsuppressorgen zum Verlust der Neurofibromin-Funktion führen, was unkontrollierte RAS-Aktivität zur Folge hat.

Bei Nicht-NF1-Patienten treiben mehrere spezifische genetische Alterationen die RAS/MAPK-Aktivierung an:

• KIAA1549-BRAF-Fusion: findet sich in etwa 70 % der pilozytischen Astrozytome und 30 % der rosettenbildenden glioneuronalen Tumoren
• BRAF-V600E-Mutationen: vorhanden in etwa 80 % der pleomorphen Xanthoastrozytome, 45 % der Gangliogliome und 40 % der pädiatrischen diffusen niedriggradigen Gliome
• FGFR1/2-Alterationen: weniger häufige Mutationen, die den Signalweg aktivieren
• ALK-Fusionen und KRAS-Mutationen: zusätzliche genetische Veränderungen, die auf RAS/MAPK-Aktivierung konvergieren

Weniger häufige PNGG-Typen weisen Alterationen in NTRK-Genen, MYB-Familien-Transkriptionsfaktoren und RAF1-Fusionen auf. Wichtig ist, dass IDH1/2-Mutationen, die bei adulten Gliomen häufig sind, in pädiatrischen Fällen selten vorkommen und sich hauptsächlich bei adolescenten Patienten häufen.

Über die Antreibung der Tumorbildung hinaus löst RAS/MAPK-Aktivierung auch Onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) aus, einen protektiven zellulären Mechanismus, der die charakteristisch langsamen Wachstumsmuster dieser Tumoren erklären könnte. Diese Doppelrolle der Signalwegaktivierung – sowohl wachstumsantreibend als auch durch Seneszenz begrenzend – prägt das einzigartige biologische Verhalten von PNGG.

Klinische Implikationen für Patienten und Familien

Die chronische Natur pädiatrischer niedriggradiger Gliome bedeutet, dass Patienten und Familien oft Jahre der Behandlung und Überwachung bewältigen müssen. Der Bedarf an multiplen Therapielinien in vielen Fällen unterstreicht die Bedeutung langfristiger Planungs- und Managementstrategien.

Für Familien kann das Verständnis der spezifischen molekularen Eigenschaften des Tumors ihres Kindes die Therapieentscheidungen leiten. Das Vorliegen bestimmter genetischer Marker, insbesondere BRAF-V600E-Mutationen, kann zielgerichtete Therapien gegenüber konventioneller Chemotherapie als bevorzugte Erstlinienoption erscheinen lassen.

Die Tumorlage beeinflusst sowohl die Behandlungsoptionen als auch die Lebensqualität erheblich. Tumoren in supratentoriellen Mittellinienstrukturen sind zwar oft weniger für eine vollständige Resektion geeignet, können aber besser auf zielgerichtete Therapien ansprechen. Regelmäßige MRT-Kontrollen sind essenziell, da Progressionsmuster unvorhersehbar sein können und ein Wiederwachstum noch Jahre nach der Erstbehandlung auftreten kann.

Das Alter bei Diagnosestellung spielt eine entscheidende Rolle bei der Therapieplanung. Jüngere Kinder, insbesondere unter einem Jahr, benötigen spezialisierte Ansätze, die die Tumorkontrolle mit der Minimierung langfristiger Behandlungseffekte auf sich entwickelnde Gehirne und Körper in Einklang bringen.

Studieneinschränkungen und zukünftige Forschung

Obwohl diese Übersichtsarbeit das derzeitige Verständnis von pädiatrischen niedriggradigen Gliomen zusammenfasst, bleiben mehrere Wissenslücken bestehen. Die molekularen Mechanismen, die altersabhängigen Progressionsmustern zugrunde liegen, sind kaum verstanden, was durch Schwierigkeiten bei der Erstellung repräsentativer präklinischer Modelle dieser Tumoren erschwert wird.

Für die neueren zielgerichteten Therapien bleiben entscheidende Fragen unbeantwortet:

• Die optimale Behandlungsdauer ist nicht etabliert
• Das Phänomen des raschen Rebound-Wachstums nach Absetzen bedarf weiterer Untersuchung
• Langzeittoxizitätsdaten, besonders bei pädiatrischen Patienten, fehlen
• Risikofaktoren für Therapieversagen oder Rebound-Wachstum sind nicht identifiziert

Zusätzlich stellt der Einfluss des Tumormikromilieus auf die Entstehung und das Wachstum von pädiatrischen niedriggradigen Gliomen (PLGG) ein aufstrebendes Forschungsgebiet dar, das neue Therapieansätze liefern könnte. Die Beziehung zwischen spezifischen genetischen Alterationen und dem Ansprechen auf zielgerichtete Therapien erfordert eine präzisere Kartierung, um die Therapieauswahl zu optimieren.

Patientenempfehlungen und Versorgungsstrategien

Basierend auf der aktuellen Evidenz sollten Patienten und Familien folgenden Ansatz zur Behandlung pädiatrischer niedriggradiger Gliome in Betracht ziehen:

1. Umfassende molekulare Testung anstreben, um spezifische genetische Alterationen zu identifizieren, die die Therapiewahl leiten können
2. Maximal sichere Resektion priorisieren, wenn möglich, da diese der stärkste Prädiktor für positive Outcomes bleibt
3. Zielgerichtete Therapieoptionen besprechen mit Ihrem Behandlungsteam, besonders bei Tumoren mit BRAF-V600E-Mutationen
4. Langzeitnachsorge beibehalten unabhängig vom initialen Behandlungserfolg, da ein Progress noch Jahre später auftreten kann
5. Teilnahme an klinischen Studien erwägen, die neue Therapieansätze und Kombinationen untersuchen
6. Lebensqualitätsaspekte adressieren während der Behandlung, einschließlich neurokognitiver, endokriner und psychosozialer Unterstützung

Für Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 sollte besondere Rücksicht auf die Vermeidung von Strahlentherapie genommen werden, wenn möglich, aufgrund des erhöhten Risikos für Sekundärmalignome. Diese Patienten könnten von einer früheren Implementierung zielgerichteter Therapien profitieren.

Familien sollten mit multidisziplinären Teams zusammenarbeiten, einschließlich Neuroonkologen, Neurochirurgen, Radioonkologen und Supportivcare-Spezialisten, um umfassende Versorgungspläne zu entwickeln, die sowohl die Tumorkontrolle als auch den langfristigen Erhalt der Gesundheit adressieren.

Quelleninformationen

Originalartikeltitel: Dissecting the Natural Patterns of Progression and Senescence in Pediatric Low-Grade Glioma: From Cellular Mechanisms to Clinical Implications

Autoren: David Gorodezki, Martin U. Schuhmann, Martin Ebinger, Jens Schittenhelm

Veröffentlichung: Cells 2024, 13(14), 1215

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-geprüfter Forschung und zielt darauf ab, komplexe wissenschaftliche Informationen für Patienten und Familien zugänglich zu machen, während alle essenziellen medizinischen Informationen, Daten und Ergebnisse der Originalstudie erhalten bleiben.