Dr. Sebastian Brandner, MD, ein führender Experte für Neuropathologie, erklärt, wie der molekulare Test auf MGMT-Promotormethylierung die Diagnose und Behandlung von Glioblastoma multiforme (GBM) verbessert. Der epigenetische Test sagt das Ansprechen auf eine Temozolomid-Chemotherapie voraus, indem er Tumore identifiziert, die DNA-Schäden nicht reparieren können. Dies ermöglicht präzisere Prognoseeinschätzungen für Patienten und unterstützt klinische Entscheidungsprozesse.
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MGMT-Methylierungstest bei Glioblastom: Wie molekulare Diagnostik die Behandlung steuert
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- GBM: Der aggressivste Hirntumor bei Erwachsenen
- MGMT-Promoter-Methylierung erklärt
- Wie das DNA-Reparaturenzym die Behandlung beeinflusst
- Warum methylierte Tumore besser auf Temozolomid ansprechen
- Entwicklung des MGMT-Diagnostiktests
- Patientennutzen der molekularen Testung
- Vollständiges Transkript
GBM: Der aggressivste Hirntumor bei Erwachsenen
Das Glioblastom (GBM) ist der aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen. Es schreitet rasch voran und die Behandlungsmöglichkeiten sind begrenzt. Dr. Sebastian Brandner betont, dass der gefürchtete Ruf des GBM auf seinem invasiven Wachstum und seiner Resistenz gegen herkömmliche Therapien beruht. Die molekularen Eigenschaften des Tumors beeinflussen die Prognose der Patienten erheblich, weshalb eine präzise Diagnose entscheidend ist.
MGMT-Promoter-Methylierung erklärt
Der MGMT-Promoter-Methylierungstest untersucht epigenetische Veränderungen in der regulatorischen Region des DNA-Reparaturgens. "Methylierung bedeutet, dass kleine chemische Gruppen an die Promoterregion angehängt werden, was die Genexpression unterdrückt", erläutert Dr. Brandner. Diese epigenetischen Modifikationen, sogenannte CpG-Inseln, verändern nicht die DNA-Sequenz, stoppen aber wirksam die Produktion des MGMT-Proteins. Der Test hat sich in den letzten zehn Jahren zum Standard in der GBM-Diagnostik entwickelt.
Wie das DNA-Reparaturenzym die Behandlung beeinflusst
MGMT produziert normalerweise ein Enzym, das DNA-Schäden in Tumorzellen repariert, die durch Chemotherapie entstehen. Dr. Sebastian Brandner erklärt: "Ist der Promoter methyliert, versagt dieser Reparaturmechanismus – was paradoxerweise die Behandlungsergebnisse verbessert." Das stumme Gen verhindert, dass Tumore die durch Temozolomid verursachten DNA-Brüche reparieren, der Standard-Chemotherapie bei Glioblastom.
Warum methylierte Tumore besser auf Temozolomid ansprechen
Temozolomid wirkt, indem es tödliche DNA-Schäden in Krebszellen verursacht. Dr. Sebastian Brandner führt aus: "In Tumoren mit unmethylierten MGMT-Promotern repariert das aktive Enzym diese Schäden, was die Wirksamkeit der Behandlung mindert." Methylierte Tumore besitzen diese Reparaturfähigkeit nicht, was sie anfälliger für die Chemotherapie macht. Obwohl die Gesamtprognose unverändert bleibt, sagt der Methylierungsstatus voraus, welche Patienten besser auf Standard-Temozolomid-Therapien ansprechen werden.
Entwicklung des MGMT-Diagnostiktests
Das Team von Dr. Sebastian Brandner entwickelte Hochdurchsatz-Testverfahren, die die MGMT-Analyse breit verfügbar machten. "Durch das Bündeln von Proben und die Hochskalierung der Tests haben wir die Kosten erheblich gesenkt", erklärt er. Diese Innovation ermöglicht auch kleineren Behandlungszentren den Zugang zu molekularer Diagnostik, die unmittelbar Therapieentscheidungen beeinflusst – ein Vorteil für Patienten und Gesundheitssysteme gleichermaßen.
Patientennutzen der molekularen Testung
Der MGMT-Test liefert entscheidende Informationen für die personalisierte Behandlung des Glioblastoms. Dr. Sebastian Brandner betont: "Die Kenntnis des Methylierungsstatus hilft Ärzten, Patienten eine präzisere Prognose zu geben und die optimale Therapie auszuwählen." Für etwa 45 % der GBM-Patienten mit methylierten Tumoren bestätigt der Test ein wahrscheinlich besseres Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie, während unmethylierte Fälle alternative Behandlungsansätze in Betracht ziehen können.
Vollständiges Transkript
Dr. Anton Titov: Das Glioblastom ist einer der aggressivsten Hirntumore. GBM ist ein sehr gefürchteter Tumor. Sie haben wichtige Arbeit geleistet, um diagnostische Kriterien für GBM durch molekulare Marker zu etablieren. Diese diagnostischen Marker beeinflussen die GBM-Behandlung bei einigen Patienten.
Dr. Anton Titov: Bitte erläutern Sie Ihre Arbeit zum Glioblastom.
Dr. Sebastian Brandner: Ja, das ist korrekt. Das Glioblastom ist der aggressivste Hirntumor bei Erwachsenen. Es ist der aggressivste primäre Hirntumor bei Erwachsenen.
Es gibt einen diagnostischen Test, der in den letzten 10 Jahren zur gängigen klinischen Praxis geworden ist. Das GBM-Testergebnis ist wichtig. Dieser Test wird am Promoter des Gens namens MGMT durchgeführt. Ein Promoter ist eine Genregion, die die Expression des Proteins steuert.
Der Test misst, ob dieser Promoter methyliert ist. Methylierung bedeutet, dass kleine Anhängsel an die Promoter-DNA angefügt werden. Es handelt sich nicht um eine Veränderung der DNA selbst, sondern um eine epigenetische Modifikation.
Dr. Sebastian Brandner: Diese kleinen Anhängsel werden "CpG-Inseln" genannt. Wenn sie am Promoter methyliert sind, schaltet dies im Wesentlichen die Expression dieses Proteins ab. MGMT ist ein DNA-Reparaturenzym. Wenn man den Promoter des DNA-Reparaturgens abschaltet, repariert es keine DNA mehr.
Das ist generell ungünstig, wenn Schäden an DNA-Reparaturgenen in Tumoren auftreten. Aber Temozolomid, das Medikament zur Behandlung von Gliomen, zielt darauf ab, die DNA dieser Hirntumore zu zerstören. Es schneidet die DNA in einem Tumor.
Das DNA-Reparaturenzym würde normalerweise versuchen, diesen Schaden zu reparieren. Aber das ist nicht, was wir wollen. Deshalb sprechen Glioblastome mit einem methylierten MGMT-Promoter besser an – weil es keine Aktivität des Reparaturenzyms mehr gibt.
Dr. Sebastian Brandner: Wir haben nicht festgestellt, dass MGMT-Methylierung zu einer besseren Prognose führt, sondern dass sie zu einem besseren Ansprechen auf Temozolomid führt. Wir haben diesen diagnostischen Test als Teil der gängigen Praxis etabliert.
Wir waren eines der Zentren, die begannen, eine Hochdurchsatz-Testmethode zu verwenden. Wir können den MGMT-Diagnostiktest nun vielen Zentren zu einem relativ erschwinglichen Preis anbieten, insbesondere Zentren, die weniger dieser Tumore sehen.
Wir bündeln Glioblastom-Tumorproben für diesen Test. Das Hochskalieren der Testung senkt den Preis, was zuweisende Pathologen, das Gesundheitssystem und Patienten begünstigt. In diesen Glioblastom-Fällen wird die Behandlung des Patienten beeinflusst.
Dr. Anton Titov: Sie können Patienten eine bessere Prognoseeinschätzung geben.