Genetische Anfälligkeit für Zytokinsturm-Syndrome verstehen

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• Genomsequenzierung identifiziert Mutationen
• Interpretation genetischer Varianten
• Klinische Fallbeispiele
• Laborvalidierungsforschung
• Zukünftiges genetisches Screening
• Vollständiges Transkript

Genomsequenzierung identifiziert Mutationen

Ganz-Exom- und Ganz-Genom-Sequenzierung kommen in der medizinischen Praxis zunehmend zum Einsatz. Dr. Randy Cron, MD, erläutert, dass diese fortschrittlichen Gentests seltene heterozygote Mutationen bei asymptomatischen Personen aufdecken können. Diese Mutationen verursachen möglicherweise nicht unmittelbar eine Erkrankung, können aber die Anfälligkeit für schwere Entzündungsreaktionen durch Infektionen oder andere Auslöser erhöhen.

Interpretation genetischer Varianten

Das Vorhandensein einer genetischen Mutation bedeutet nicht automatisch, dass sie pathogen oder krankheitsverursachend ist. Dr. Randy Cron, MD, betont die Notwendigkeit einer sorgfältigen Analyse. Computeralgorithmen können anhand von Faktoren wie evolutionärer Konservierung oder radikalen Veränderungen der Proteinstruktur vorhersagen, ob eine Mutation schädlich ist. Diese In-silico-Vorhersagen sind jedoch nicht fehlerfrei und bedürfen weiterer Validierung.

Klinische Fallbeispiele

Dr. Randy Cron, MD, schildert den eindrücklichen Fall einer 18-jährigen Leistungssportlerin, die mit einem Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS), einer schweren Form des Zytokinsturms, in Behandlung kam. Gentests offenbarten eine Einzelkopienmutation in einem Gen des Perforinwegs. Diese Mutation beeinträchtigte die Immunfunktion teilweise. Ein Kollege in Rom identifizierte eine Patientin mit derselben Mutation und ähnlichem klinischen Bild. Interessanterweise trugen die Väter beider Patienten die gleiche Mutation, erlitten jedoch nie einen Zytokinsturm, was die Bedeutung von Umweltauslösern unterstreicht.

Laborvalidierungsforschung

Die Bestätigung der klinischen Relevanz einer genetischen Variante erfordert umfangreiche Laborarbeit. Dr. Crows Labor untersucht diese Mutationen in Zellen, um ihre Auswirkungen auf Immunwege wie die Funktion natürlicher Killerzellen zu erforschen. Die Zusammenarbeit erstreckt sich auch auf In-vivo-Studien. Ein Kollege an der University of Pennsylvania unterstützt dabei, diese Mutationen in genetisch modifizierten Mäusen zu untersuchen, um zu beobachten, ob sie in einem lebenden Organismus zu einem Zytokinsturm beitragen.

Zukünftiges genetisches Screening

Die sinkenden Kosten der Ganzgenomsequenzierung machen breit angelegtes genetisches Screening zukünftig denkbar. Dr. Randy Cron, MD, hält es für möglich, dass es eines Tages das individuelle Krankheitsscreening bei der Geburt ersetzen könnte. Es bleiben jedoch erhebliche ethische und praktische Fragen zur Dateneigentümerschaft und klinischen Handhabbarkeit der Informationen. Die größte Herausforderung besteht darin, zu entscheiden, wie mit einem genetischen Befund umzugehen ist, insbesondere wenn seine Ausprägung von unbekannten zukünftigen Auslösern abhängt.

Vollständiges Transkript

Immer mehr Menschen lassen genetische Sequenzierungen durchführen, sei es Ganz-Exom- oder Ganz-Genom-Sequenzierung. Dadurch werden bei immer mehr asymptomatischen Personen Mutationen identifiziert.

Vielleicht sollten Menschen sich dessen bewusst sein, um die Bedeutung dieser seltenen heterozygoten Mutationen zu verstehen? Auch wenn sie zum Zeitpunkt der Untersuchung keine schwere Erkrankung verursachen, können sie die Anfälligkeit für bestimmte Schädigungen durch Infektionen oder andere Erkrankungen erhöhen.

Dr. Randy Cron, MD: Ja, das könnte in Zukunft der Fall sein. Ich möchte nicht Orwell’sch klingen, aber es ist denkbar, dass wir statt des Screenings auf Einzelerkrankungen bei der Geburt – wie die Tay-Sachs-Krankheit – künftig eine Ganzgenomsequenzierung erhalten.

Wer diese Daten erhält und was damit geschieht, ist jedoch nicht trivial, und die Kosten sinken täglich. Es ist also nicht völlig abwegig.

Aber diese Daten zu analysieren und dann zu wissen, was zu tun ist, selbst wenn man eine Mutation findet – das ist die Herausforderung. Nur weil eine Mutation vorliegt, bedeutet das erstens nicht, dass sie pathogen oder krankheitsverursachend ist. Und zweitens, selbst wenn sie potenziell zur Krankheit beiträgt, kann sie sich niemals manifestieren, es sei denn, man befindet sich im falschen Entzündungszustand oder bekommt den falschen Auslöser.

Zum Beispiel hatte ich eine andere Patientin, die als Teenagerin mit MAS oder einem Zytokinsturm in Behandlung kam; sie war 18 Jahre alt. Zum Zeitpunkt der Vorstellung war sie völlig gesund – tatsächlich Leistungssportlerin.

Aber sie wurde sehr krank. Gentests zeigten eine Einzelkopienmutation in einem Gen des Perforinwegs. Im Labor konnten wir nachweisen, dass diese Mutation den Weg teilweise störte und ihr Immunsystem weniger effektiv machte, wie bereits besprochen.

Ein Kollege in Rom hatte eine Patientin mit exakt derselben Mutation, die ebenfalls einen sehr ähnlichen Zytokinsturm erlitt. Interessanterweise trugen die Väter beider Patienten die gleiche Mutation.

Aber sie hatten nie einen Zytokinsturm. Sie lebten ihr ganzes Leben – zumindest bis dahin – ohne ihn. Allerdings hatte der Vater des römischen Patienten einen erhöhten Serumferritinspiegel, einen Marker für Zytokinsturm, sogar im Ruhezustand.

Ich bin mir nicht sicher, wie oder warum. Außerdem war die natürliche Killerzellenfunktion des Vaters und der römischen Patientin, als diese klinisch gesund war, nur etwa halb so hoch wie normal. Auch das wird meist toleriert.

Aber nochmals: Nur weil man eine bestimmte Mutation hat, muss man wahrscheinlich fast jede einzelne Mutation studieren. Es gibt Algorithmen, die sagen: Diese Mutation ist bei mehreren Arten hochkonserviert, was darauf hindeutet, dass sie sehr wichtig ist und nicht verändert werden sollte – etwa von einer Aminosäure zur anderen.

Oder sie können feststellen, dass es sich um eine so radikale Veränderung der Aminosäure handelt, dass sie die Form oder Funktion des Proteins stören wird. Daher ist die Wahrscheinlichkeit höher als bei anderen.

Aber selbst diese In-silico- oder computerbasierten Wahrscheinlichkeitsberechnungen, ob Mutationen schädlich sind, sind derzeit nicht perfekt. Mein Labor verbringt viel Zeit damit, sie tatsächlich in Zellen im Labor zu studieren, um zu sehen, ob eingeführte Mutationen auf diese Weise beitragen.

Und das ist nur in vitro. Ein Kollege an der University of Pennsylvania hat uns geholfen, einige davon in Mäusen zu untersuchen. Mäuse sind keine Menschen, aber wir haben viel Immunologie von Mäusen gelernt, und man kann sie genetisch manipulieren.

So können sie eine ähnliche oder die gleiche Mutation tragen, wenn sie bei Menschen und Mäusen konserviert ist, und wir können beobachten, ob sie zu einem potenziellen Zytokinsturm in vivo oder in einem lebenden Tier beitragen.