Amyloid bei Alzheimer im Vergleich zur systemischen Amyloidose

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• Wichtige Unterschiede: Alzheimer vs. Amyloidose
• Bedeutung einer präzisen Diagnose
• Rolle von Amyloid in der Alzheimer-Pathogenese
• Neuer Behandlungsansatz durch SAP-Zielung
• Bevorstehende klinische Studie zu Alzheimer
• Vollständiges Transkript

Wichtige Unterschiede: Alzheimer vs. Amyloidose

Die Alzheimer-Krankheit und die systemische Amyloidose sind grundverschiedene Erkrankungen. Dr. Mark Pepys, MD, betont, dass bei Alzheimer mikroskopisch kleine Amyloid-Plaques innerhalb der Hirnsubstanz auftreten. Die gesamte Amyloidmenge in einem Alzheimer-Gehirn ist minimal und beträgt nur etwa 100 Milligramm. Im deutlichen Gegensatz dazu umfasst die systemische Amyloidose massive Amyloidablagerungen in Organen wie der Leber, die bis zu 5 Kilogramm erreichen können.

Lage und Art der Ablagerungen unterscheiden sich ebenfalls grundlegend. Bei Alzheimer liegt Amyloid in Form winziger extrazellulärer Plaques neben intrazellulären neurofibrillären Bündeln vor. Ablagerungen bei systemischer Amyloidose treten dagegen in Organgeweben und Blutgefäßwänden auf, jedoch nicht im Hirnparenchym. Dr. Anton Titov, MD, und Dr. Mark Pepys, MD, erörtern, warum diese Unterscheidungen für eine genaue Diagnose und angemessene Behandlungsstrategien entscheidend sind.

Bedeutung einer präzisen Diagnose

Eine korrekte Krankheitsbezeichnung ist für eine wirksame Patientenversorgung unerlässlich. Dr. Mark Pepys, MD, warnt vor der gefährlichen Vermischung von Begriffen wie "Amyloidose" bei verschiedenen Erkrankungen. Alzheimer-, Parkinson- oder Huntington-Krankheit als "Amyloidose" zu bezeichnen, erzeugt klinische Verwirrung, da jede Erkrankung eine eigene Pathophysiologie aufweist und völlig unterschiedliche Behandlungen erfordert.

Diese Präzision ist besonders bei systemischer Amyloidose kritisch. Eine Verwechslung von hereditärer Amyloidose mit AL-Amyloidose könnte zur Verabreichung toxischer Chemotherapie bei Patienten führen, die diese nicht benötigen. Dr. Mark Pepys, MD, betont, dass eine Diagnose auf molekularer Ebene essenziell ist. Behandlungsentscheidungen müssen auf der genauen Identifizierung des Amyloidproteintyps und seiner Ursache basieren.

Rolle von Amyloid in der Alzheimer-Pathogenese

Die Beziehung zwischen Amyloidablagerungen und Neurodegeneration bei Alzheimer ist noch nicht vollständig geklärt. Dr. Mark Pepys, MD, weist darauf hin, dass zwar Amyloid-beta-Plaques ein pathologisches Merkmal von Alzheimer sind, ihre kausale Rolle beim Neuronensterben jedoch nicht bewiesen ist. Die Anwesenheit von Amyloid korreliert mit der Alzheimer-Krankheit, könnte aber nicht direkt den kognitiven Abbau und die Demenzsymptome verursachen.

Genetische Befunde legen nahe, dass der Amyloidweg an der Krankheitsentstehung beteiligt ist. Mutationen im Amyloid-Vorläuferprotein oder verarbeitenden Enzymen verursachen hereditären früh einsetzenden Alzheimer durch erhöhte Amyloid-beta-Produktion. Dennoch bleibt der genaue Mechanismus des Neuronensterbens unbekannt. Ähnliche Unsicherheit besteht bei Amyloidablagerungen in der Bauchspeicheldrüse bei Typ-2-Diabetes, die eher Nebenprodukte als Krankheitsursachen sein könnten.

Neuer Behandlungsansatz durch SAP-Zielung

Dr. Mark Pepys, MD, hat einen neuartigen therapeutischen Ansatz entwickelt, der auf die Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP) abzielt. Dieses normale Blutprotein bindet an alle Amyloidablagerungen, einschließlich denen in Alzheimer-Gehirnen. Sein Medikament entfernt SAP vollständig aus dem Blut und folglich auch aus Gehirn und Liquor cerebrospinalis.

Forschungsergebnisse zeigen zwei überzeugende Mechanismen für diesen Ansatz. Erstens könnte die Entfernung von SAP aus Amyloidablagerungen helfen, diese pathologischen Strukturen aus dem Gehirn zu beseitigen. Zweitens deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass SAP direkt toxisch für zerebrale Neuronen ist und Zelltod durch Apoptose verursacht. Eine Vorstudie an fünf Alzheimer-Patienten bestätigte, dass das Medikament SAP effektiv aus dem Liquor cerebrospinalis entfernt. Tiermodelle belegen, dass es SAP aus Amyloidablagerungen im Gehirn entfernt.

Bevorstehende klinische Studie zu Alzheimer

Eine große klinische Studie wird diese SAP-zielende Therapie für die Alzheimer-Krankheit testen. Die vom UK National Institute for Health Research finanzierte Studie wird 100 Alzheimer-Patienten in einer placebokontrollierten, doppelblinden Studie über drei Jahre einschließen. Diese Forschung soll klären, ob die Entfernung von SAP den Krankheitsverlauf und verschiedene klinische Parameter beeinflussen kann.

Dr. Mark Pepys, MD, erklärt, dass während frühere Antikörperansätze, die auf Amyloid beta abzielten, weitgehend gescheitert sind, seine Methode einen anderen Ansatz verfolgt. Indem sie SAP statt Amyloid direkt anvisiert, könnte die Behandlung frühere Limitationen überwinden. Falls erfolgreich, könnte diese Therapie den Alzheimer-Fortschritt in frühen Stadien aufhalten und signifikanten Nutzen bieten, selbst wenn sie bestehende neuronale Schäden nicht umkehren kann.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Wie unterscheiden sich Alzheimer-Krankheit und Amyloidose? Was haben sie gemeinsam?

Dr. Mark Pepys, MD: Die Alzheimer-Krankheit ist eine völlig andere Erkrankung als die systemische Amyloidose. Bei Alzheimer gibt es Amyloidablagerungen in der Hirnsubstanz. Das tritt bei systemischer Amyloidose nie auf. Bei systemischer Amyloidose kann Amyloid in den Hirnhäuten vorhanden sein. Es wird in den Blutgefäßen abgelagert, die das Gehirn versorgen, aber nicht innerhalb der Hirnsubstanz selbst.

Bei Alzheimer gibt es Amyloidablagerungen in der Hirnsubstanz, aber sie sind mikroskopisch klein. Die Gesamtmenge an Amyloid im Gehirn beträgt Milligramm – vielleicht 100 Milligramm. Es ist absolut winzig!

Bei klinisch manifesten Alzheimer-Patienten ist nur eine geringe Menge Amyloid vorhanden. Es gibt winzige mikroskopische Plaques. Neuropathologen nennen sie Plaques. Daneben existieren andere abnormale Proteinstrukturen, die neurofibrilläre Bündel. Diese sind nicht eigentlich bona fide Amyloid, aber in ihrer Faltungsweise ähnlich. Dies sind die neuropathologischen Merkmale von Alzheimer, aber sie sind sehr gering in Menge.

In der Leber eines Patienten mit systemischer Amyloidose könnte man dagegen 5 Kilogramm Amyloid finden. Es ist eine völlig andere Situation.

5 Kilogramm vs. einige Milligramm? Ja. Ich bezeichne Alzheimer nicht als "Amyloidose". In der Medizin ist es sehr wichtig, Krankheiten korrekt zu benennen.

Weil Neurowissenschaftler, Biochemiker und Biophysiker in diesem Bereich oft Begriffe sehr locker verwenden. Dies ist ein kontroverses Gebiet. Als klinischer Arzt, der Patienten betreut, ist die Wortwahl wirklich wichtig.

Sie verwenden ein bestimmtes Wort; das ist eine Diagnose und hat eine Behandlung. Dann verwenden Sie dasselbe Wort für jemanden mit einer anderen Krankheit, die eine völlig andere Behandlung erfordert. Das ist eine Katastrophe!

Leider gibt es heutzutage einen Trend. Dieser Einfluss der Grundlagenforschung ist bis zu einem gewissen Grad in die klinische Welt eingedrungen. Und Leute nennen Alzheimer, Parkinson, Huntington "Amyloidose", weil sie auf molekularer Ebene gewisse Ähnlichkeiten teilen.

Es gibt eine bestimmte Art abnormaler Proteinstrukturen, aber sie sind keine Amyloidose. Bei Huntington befindet sich das abnormale Material im Zellkern. Bei Parkinson ist es im Zytoplasma. Bei Alzheimer ist es außerhalb der Zellen.

Das ist gut bekannt. Amyloidose ist anderswo. Aber all diese Krankheiten sind völlig verschieden. Sie unterscheiden sich mehr als ein Weitsprung auf der Erde, auf dem Mond und auf dem Mars – aus offensichtlichen Gründen: keine Atmosphäre, verschiedene Schwerkraft.

Aber die Umgebung innerhalb des Kerns, im Zytoplasma und außerhalb der Zelle ist völlig verschieden. Es ist sehr wichtig, diese Dinge nicht zu vermischen. Eine Vermischung ist sehr gefährlich.

Sogar innerhalb der systemischen Amyloidose kann man Fehler machen. Sie diagnostizieren AL-Amyloidose bei einem Patienten. Die Behandlung ist dann zytotoxische Chemotherapie. Das kann den Patienten leicht töten. Chemotherapie für AL-Amyloidose ist sehr toxisch.

Andere Patienten mit Amyloidose könnten eine Genmutation haben. Sie benötigen keine zytotoxische Chemotherapie. Diesen Fehler zu machen, ist eine Katastrophe.

Dr. Anton Titov, MD: Als Kliniker sind wir sehr sensibel für die korrekte Verwendung von Wörtern. Das ist sehr wichtig. Es unterstreicht, dass eine korrekte allgemeine Diagnose wie "Amyloidose" oder "Krebs dieses Organs" nicht ausreicht. Es muss eine präzise und vollständige Diagnose auf molekularer Ebene geben.

Dr. Mark Pepys, MD: Absolut! Weil es einen riesigen Unterschied in der Behandlung macht! Das Problem ist, dass die Leute jetzt auf die molekulare Ebene gegangen sind. Sie sagen, all diese Krankheiten sind durch fehlgefaltete Proteine charakterisiert. Fehlgefaltete Proteine aggregieren auf eine bestimmte Weise.

Sicher, diese Dinge sind da. Aber wir wissen nicht, im Fall von Alzheimer insbesondere, ob die Amyloidplaques etwas mit Neurodegeneration zu tun haben.

Dr. Anton Titov, MD: Was macht Sie dement bei Alzheimer? Was lässt Sie Ihre kognitive Funktion verlieren? Es ist der Tod von Nervenzellen im Gehirn. Wir wissen nicht, niemand weiß sicher, was diese Nervenzellen sterben lässt. Die Tatsache, dass das Amyloid da ist, ist eine interessante pathologische Assoziation. Es korreliert mit der Krankheit. Es bedeutet nicht, dass es die Krankheit verursacht.

Dr. Mark Pepys, MD: Wir wissen, dass das Protein, das die Amyloidfibrillen bei Alzheimer bildet, Amyloid beta heißt. Es kommt von einem Vorläuferprotein auf der Oberfläche von Nervenzellen. Das Vorläuferprotein wird gespalten. Dieses kleine Fragment kommt heraus, aggregiert und bildet Amyloidablagerungen.

Wir wissen, dass dieser Weg vom Amyloid-Vorläuferprotein zu A beta und Amyloidfibrillen führt. Wir wissen, dass Amyloid beta eng mit der Pathogenese von Alzheimer verwandt ist. Weil es einige seltene Familien gibt, die Mutationen in diesem Protein haben. Andere haben Mutationen in den Enzymen, die dieses Protein verarbeiten.

Wenn Sie eine dieser Mutationen haben, erhöht das die Produktion des A beta Fragments. Diese Patienten bekommen hereditären früh einsetzenden Alzheimer. Klar ist dieser Weg wichtig. Aber genau was die Nervenzellen tötet, ist immer noch unbekannt.

Also betrachte ich momentan weder Alzheimer noch eine andere Krankheit als Ergebnis von Amyloidablagerung. Typ-2-Diabetes ist eine andere Krankheit, bei der immer Amyloid in der Bauchspeicheldrüse abgelagert ist. Die Bauchspeicheldrüse ist ein Zielorgan bei Typ-2-Diabetes.

Wir wissen nicht, ob diese lokalen Amyloidablagerungen tatsächlich die Krankheit verursachen. Amyloidablagerungen sind sehr klein in Größe und Menge. Sie könnten nur Nebenprodukte oder Nebeneffekte sein. Wir wissen es nicht.

Dr. Anton Titov, MD: Das ist der erste Punkt, den man dazu sagen muss. Kehren wir zu meinen Vorschlägen zur Alzheimer-Behandlung zurück.

Dr. Mark Pepys, MD: Ursprünglich wollte ich, dass der Körper die Amyloidablagerungen im Gehirn bei Alzheimer beseitigt. Das kann man erreichen, indem man das SAP (Serum-Amyloid-P-Komponente) aus dem Gehirn entfernt. Dafür kann man unser niedermolekulares Medikament einsetzen. Ich halte das nach wie vor für eine sehr gute Idee. Wir stehen kurz vor dem Start einer klinischen Studie, um genau diese Therapie bei Alzheimer zu testen.

Das war die ursprüngliche Überlegung. Man könnte eine Behandlung finden, die das Amyloid bei Alzheimer-Patienten aus dem Gehirn verschwinden lässt. Die Krankheit würde dann nicht weiter fortschreiten. Oder die Patienten würden sich auf wundersame Weise bessern. Das ist jedoch sehr unwahrscheinlich, sobald Gehirnzellen abgestorben sind. Tote Neuronen kann man nicht ersetzen.

Man könnte den Krankheitsverlauf zumindest in einem frühen Stadium von Alzheimer aufhalten. Das hätte einen dramatischen Einfluss auf das klinische Bild. Eine Behandlung, die Amyloid entfernt, wäre ein guter Weg, um eine Ja-oder-Nein-Hypothese zu überprüfen: ob die Amyloidablagerungen selbst den Schaden bei Alzheimer verursachen.

Bisher hat aber noch niemand eine solche Behandlung gefunden.

Dr. Anton Titov, MD: Es gab verschiedene Versuche, Antikörper gegen Aβ einzusetzen. Diese Antikörper könnten im Gehirn das bewirken, was ich bei systemischer Amyloidose in anderen Organen erfolgreich erreicht habe. Milliarden von Dollar wurden in klinische Studien zu Alzheimer investiert.

Dr. Mark Pepys, MD: Bisher hatten sie noch keinen Erfolg. Ganz aktuell gibt es einige möglicherweise vielversprechende Ergebnisse. Manchmal nimmt man Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit, die früh behandelt werden. Dann sieht es vielversprechend aus. Vielleicht gibt es ein Signal, dass sich Patienten unter der geeigneten Antikörperverabreichung bessern könnten. Bis zum Beweis ist es aber noch ein weiter Weg.

Die meisten dieser Behandlungen sind aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder Toxizität gescheitert. Mein Behandlungsansatz ist anders.

Ich habe ein Medikament, das SAP vollständig entfernt. Es entfernt das SAP-Protein mehr oder weniger vollständig aus dem Blut. SAP wird nur in der Leber gebildet. Es befindet sich auch im Gehirn, normalerweise in sehr geringer Konzentration – ein Tausendstel der Konzentration im Blutkreislauf.

Doch die Entfernung allen SAPs aus dem Blut führt dazu, dass es auch vollständig aus dem Gehirn verschwindet. Wir haben eine Vorstudie an 5 Alzheimer-Patienten durchgeführt. Sie erhielten drei Monate lang unser Medikament. Es entfernte vollständig alles SAP aus der Cerebrospinalflüssigkeit. Der Liquor cerebrospinalis umspült das Gehirn.

Kürzlich führten wir Tierexperimente durch. Wir haben ein Modell von Alzheimer mit Amyloid im Gehirn. Wir zeigen, dass unser Medikament alles SAP aus diesen Amyloidablagerungen im Gehirn entfernt. Es gibt sehr starke Hinweise darauf, dass das Medikament biochemisch wirksam das tut, was wir erreichen wollen.

Unser Medikament entfernt das SAP aus den Amyloidablagerungen im Gehirn. Das ist ein Ansatz, um ein Medikament zur Alzheimer-Behandlung zu entwickeln. Für mich ist das nun eine alte Idee. Ich habe diese Idee seit 20 Jahren. Jetzt sind wir kurz davor, sie zu testen.

In der Zwischenzeit haben jedoch mehrere andere Labore gezeigt, dass humanes SAP tatsächlich toxisch für zerebrale Neuronen ist.

Dr. Anton Titov, MD: Manchmal züchtet man zerebrale Neuronen in einer Gewebekultur. Setzt man die Neuronen humanem SAP aus, sterben sie ab. Als ich diese Forschungsartikel ursprünglich sah, sahen sie sehr interessant aus. Als ich die Arbeiten las, war ich weniger überzeugt.

Dr. Mark Pepys, MD: Ich war nicht von der Reinheit des Proteins überzeugt, das sie verwendeten. Sie benutzten kommerziell gekaufte Proteine. Diese könnten authentisch sein oder nicht, rein oder nicht. Wer weiß das schon bei der Alzheimer-Behandlung. Daher war ich ihnen gegenüber eher skeptisch.

Logischerweise: Warum sollte ein normales Blutprotein Ihre Gehirnzellen töten? Das scheint seltsam! Aber Fakt ist: Wir können diese Beobachtungen wiederholen. Sie sind robust reproduzierbar. Humanes SAP ist schlecht für zerebrale Neuronen. Neuronen sterben bei Alzheimer ab.

Das SAP-Protein bindet an Neuronen, es dringt in die Zellen ein, es gelangt in den Zellkern. Die Zellen sterben dann durch Apoptose. Wir kennen die genauen molekularen Mechanismen noch nicht. Aber es ist eine reproduzierbare Beobachtung unter Verwendung von hochgereinigtem, pharmazeutischem SAP. Dies haben wir einzigartig in unserem Labor.

Das ist nun eine zwingende zweite Begründung für unsere medikamentöse Behandlung, um dieses Protein aus Blut und Gehirn zu entfernen. Meine aktuelle Hypothese ist, dass SAP zur Bildung und Persistenz der Amyloid-Plaques bei Alzheimer beiträgt. SAP ist auch schlecht für das Gehirn.

Bei Alzheimer gibt es diese Plaques aus Amyloid und die neurofibrillären Bündel. All dies ist mit SAP überzogen. Bei Alzheimer-Patienten ist eine abnormal erhöhte Menge an SAP im Gehirn vorhanden. SAP ist schlecht für das Gehirn. Also werden wir es los!

Das ist die Begründung für unsere klinische Studie. Diese wird jetzt vom National Institute for Health Research im UK finanziert. Wir werden 100 Alzheimer-Patienten in einer placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie untersuchen. Dies wird drei Jahre dauern. Wir werden sehen, ob es Auswirkungen auf alles hat, was bei Alzheimer möglicherweise gemessen werden kann. Das ist es, was wir tun.