Genetische Faktoren bei der Suszeptibilität und Pathophysiologie des Zytokinsturmsyndroms

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• Modell der genetischen Suszeptibilitätsschwelle
• Zytotoxische Dysfunktion des Perforin-Signalwegs
• Verlängerte Immunaktivierung & Zytokinproduktion
• Sekundäre Formen des Zytokinsturms
• Multiple Signalwege & Überlappung mit Immundefekten
• Klinische Auslöser & Überschreiten der Schwelle
• Vollständiges Transkript

Modell der genetischen Suszeptibilitätsschwelle

Dr. Randy Cron, MD, erläutert die komplexe Genetik des Zytokinsturmsyndroms anhand eines Schwellenwertmodells. Dieses Modell hilft zu erklären, warum sekundäre Formen des Zytokinsturms oft erst später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auftreten. Dr. Cron weist darauf hin, dass Menschen bereits partielle genetische Defekte in sich tragen, die allein jedoch nicht ausreichen, um eine Erkrankung auszulösen. Erst die Kombination dieser genetischen Faktoren mit einem starken entzündlichen Auslöser kann das Immunsystem über eine kritische Toleranzschwelle treiben.

Zytotoxische Dysfunktion des Perforin-Signalwegs

Die am besten untersuchten Gene, die mit der Anfälligkeit für Zytokinstürme assoziiert sind, betreffen den Perforin-Signalweg. Dr. Randy Cron beschreibt diesen Signalweg als entscheidend dafür, dass natürliche Killerzellen (NK-Zellen) und zytotoxische CD8+ T-Zellen infizierte Zielzellen abtöten können. Wichtige Gene in diesem Signalweg umfassen Perforin selbst, das ein Loch in die Zielzelle stanzt, sowie andere wie Rab27a, Munc13-4 und STX11, die am Transport und Andocken der Abtötungsmaschinerie beteiligt sind. Homozygote Mutationen in diesen Genen verursachen eine seltene, schwere Erkrankung, die als familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) bekannt ist und eine Inzidenz von etwa 1 zu 50.000 Lebendgeburten aufweist.

Verlängerte Immunaktivierung & Zytokinproduktion

Dr. Crons Forschung konzentriert sich darauf, wie heterozygote Mutationen die Funktion von Immunzellen teilweise beeinträchtigen können. Laborstudien zeigen, dass Immunzellen mit diesen Mutationen infizierte Zielzellen nicht so schnell oder effizient abtöten können. Dr. Randy Cron erläutert, dass dies zu einer verlängerten Interaktion zwischen der Killerzelle und ihrer Zielzelle führt. Anstatt die Zelle schnell abzutöten und weiterzuziehen, bleiben die Zellen bis zu fünfmal länger als normal im Kontakt. Diese verlängerte Aktivierung führt zu einer übermäßigen Stimulation und einer Überproduktion proinflammatorischer Zytokine, insbesondere Interferon-gamma.

Sekundäre Formen des Zytokinsturms

Diese partiellen genetischen Defekte sind ein Hauptbeitragsfaktor für sekundäre Formen des Zytokinsturmsyndroms. Dr. Randy Cron betont, dass die hohen Spiegel proinflammatorischer Zytokine, obwohl zur Infektionsbekämpfung notwendig, pathologisch werden, wenn sie eine bestimmte Schwelle überschreiten. Dieser Zytokinüberschuss ist ein direkter Auslöser des Multiorganversagens, das für einen voll ausgeprägten Zytokinsturm charakteristisch ist. Das Interview mit Dr. Anton Titov hebt hervor, wie dieser Mechanismus über seltene genetische Syndrome hinaus auf häufigere, erworbene Erkrankungen zutrifft.

Multiple Signalwege & Überlappung mit Immundefekten

Die genetische Anfälligkeit für Zytokinstürme beschränkt sich nicht auf den Perforin-Signalweg. Dr. Randy Cron weist darauf hin, dass es Hunderte primärer Immundefekterkrankungen gibt, die die Viruseliminierung über andere Mechanismen beeinträchtigen können. Auch Stoffwechselstörungen können die Funktion des Immunsystems beeinflussen und zu einem hyperinflammatorischen Zustand beitragen. Dr. Cron verweist auf die Beschreibung seines Kollegen Dr. Scott Canna, der diese verschiedenen Wege als "Highways to Hell" bezeichnet, was das häufig tödliche Outcome des Zytokinsturmsyndroms und die multiplen potentiellen genetischen Pfade, die dazu führen können, unterstreicht.

Klinische Auslöser & Überschreiten der Schwelle

Der letzte Schritt in den Zytokinsturm erfordert oft einen klinischen Auslöser bei einem genetisch prädisponierten Individuum. Dr. Randy Cron erklärt, dass die meisten Menschen eine einzelne Kopie eines mutierten Gens lebenslang tolerieren. Jedoch kann eine erhebliche Belastung wie SARS-CoV-2, ein virulenter Influenzastamm oder Dengue-Fieber den notwendigen Auslöser liefern. Dieses Risiko wird verstärkt, wenn die Person zusätzlich einen zugrundeliegenden entzündlichen Zustand aufgrund von Erkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes, Morbus Still oder aktiver Leukämie aufweist. Die Kombination aus genetischer Prädisposition, chronischer Entzündung und einem akuten Auslöser kann die regulatorische Kapazität des Immunsystems überfordern.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov: Sie haben auch einige Arbeiten zur Genetik des Makrophagenaktivierungssyndroms, des Zytokinsturmsyndroms, veröffentlicht. Beispielsweise einige Gene, die an gestörter Viruskontrolle, dysregulierter Inflammasomaktivität und anderen Immundefekten beteiligt sind. Könnten Sie zur Genetik der Anfälligkeit für Zytokinstürme Stellung nehmen? Sie haben dies bereits im Kontext früherer Fragen angesprochen.

Es ist für mich faszinierend und immer noch kontrovers. Es gibt einige Leute, die glauben – ich und andere, die dieses Konzept vertreten –, andere weniger. Und das liegt daran, dass es nicht unbedingt die niedrig hängenden Früchte sind, zwei mutierte Gene zu haben, die Ihnen eine Erkrankung bescheren. Es kann sein, dass beide Gene mutiert sein müssen.

Nun, es waren keine niedrig hängenden Früchte, bevor diese identifiziert wurden. Aber sobald man diese Erkrankungen identifiziert und die Mutationen findet, ist es ziemlich straightforward. Diese sind viel komplizierter.

Dr. Randy Cron: Als Menschen sind wir nicht perfekt; niemand hat das perfekte Genom. Daher verwenden wir ein sogenanntes Schwellenwertmodell, um einige dieser sekundären Formen von Zytokinstürmen zu erklären, die beispielsweise nach dem Säuglingsalter oder später in der Kindheit oder im Erwachsenenalter auftreten.

Klarerweise, wenn diese Mutationen beitragen, hatte man sie die ganze Zeit. Es ist nur so, dass sie als Einzelmutation nicht schwerwiegend sind. Aber wenn es eine Schwelle gibt, über die Ihr Immunsystem den durch welchen Auslöser auch immer erzeugten Entzündungsgrad nicht mehr tolerieren kann – ob es ein Virus ist, oder nur ein Schub Ihres Lupus oder Morbus Still beispielsweise, oder Ihre Leukämie aktiv ist –, die Kombination davon und eines partiellen Defekts in Ihrer Immunantwort, und dann vielleicht ein zusätzlicher Auslöser obendrauf, oder vielleicht nicht, aber vielleicht hilft ein Virus, Sie über die Schwelle zu bringen, bis zu dem Punkt, an dem Ihr Immunsystem die vorhandene Entzündungsmenge nicht mehr tolerieren kann, und der Zytokinsturm wird viel offensichtlicher.

Und so sind die Gene, nach denen wir am besten suchen, die am besten untersucht sind und von denen wir die Pathophysiologie am meisten verstehen, wiederum diese, die zu dieser seltenen familiären HLH oder hämophagozytischen Lymphohistiozytose führen. Und dort gibt es eine Reihe von Genen, weil es ein Signalweg ist.

Also in zwei Ihrer weißen Blutkörperchentypen – einem genannt natürliche Killerzellen und einem anderen genannt Ihre zytotoxischen oder abtötenden CD8+ (das ist ein Marker auf diesen T-Zellen) – teilen sich diese beiden Zelltypen diesen gemeinsamen Signalweg, durch den sie beispielsweise eine infizierte Zelle erkennen. Wir nennen es eine antigenpräsentierende Zelle, weil diese infizierte Zelle ein Stück des Virus, das sie zerschneiden, auf die Oberfläche der Zelle bringt, damit sie von den zytotoxischen CD8+ T-Zellen erkannt werden kann, beispielsweise.

Und dann werden diese Zellen sie durch diesen Perforin-Signalweg abtöten oder lysieren. Und so ist Perforin eines der Gene in diesem Signalweg. Es stanzt tatsächlich ein Loch in die Zielzelle, damit es eine Tötungsbotschaft durch diese Proteine genannt Granzyme liefern kann.

Dr. Randy Cron: Aber es gibt eine ganze Reihe anderer Proteine, die wichtig sind, damit Perforin das tut, was es tut, um es tatsächlich von innen nach außen zu transportieren. Und sie kommen in diesen Vesikeln, und der Transport dieser Vesikel und ihr Verschmelzen mit der Membran, und ihr Andocken an der Membran – all diese verschiedenen Prozesse werden von anderen Proteinen durchgeführt, und sie alle haben diese komischen Namen: Rab27a, Munc13-4, STX11, beispielsweise.

Und wenn Sie homozygot-defizient in irgendeinem dieser Gene sind, werden Sie diese seltene eine in 50.000 Lebendgeburten, familiäre HLH, bekommen. Aber mein Labor und andere Labore postulieren, dass selbst eine schlechte Mutation, wenn sie beispielsweise eine Aminosäure in einem dieser Proteine verändert, diesen Signalweg partiell disruptieren kann.

So dass die Zellen, ob es die natürliche Killerzelle oder die CD8+ T-Zellen sind, nicht ganz so gut abtöten. Und man kann das im Labor studieren. Man kann sie direkt im Patienten studieren, oder man kann tatsächlich studieren – in meinem Labor allein, was wir viel machen, ist, dass wir diese Mutationen nehmen und sie in eine natürliche Killerzelle, die wir im Labor gezüchtet haben, einführen. Und dann können wir sagen, macht das Vorhandensein dieser Mutation die Killerzelle nicht ganz so funktionsfähig?

Und was passiert? Dies wurde mittlerweile von etwa drei Gruppen, die ich kenne, gezeigt.

Dr. Anton Titov: Wenn Sie nicht so gut abtöten, also diese weiße Blutkörperchen, die versuchen, diese infizierte antigenpräsentierende Zelle abzutöten, beispielsweise, bleiben sie stattdessen im Engagement und kommunizieren etwa fünfmal länger miteinander als normalerweise. Normalerweise würde sie die Zelle abtöten und weiterziehen, ihren Job woanders erledigen.

Dr. Randy Cron: Aber was hier passiert, ist, dass sie die Zelle nicht abtöten können, weil ein Defekt im Perforin vorliegt. Und wenn es homozygot ist, wenn es eine Kopie oder eine heterozygote Mutation ist, dann töten sie die Zelle; sie töten sie nur nicht ganz so schnell. Und so ist das eine verlängerte Interaktion dieser beiden Zellen. Sie kommunizieren miteinander, und sie speien Proteine aus und haben Signale durch Proteine auf ihrer Oberfläche zueinander.

Das aktiviert sie, diese proinflammatorischen Zytokine zu produzieren, beispielsweise Interferon-gamma. Diese Spiegel werden höher als man normalerweise bei einer Infektion sehen würde. Man braucht diese proinflammatorischen Zytokine, um die Infektion zu bekämpfen, aber die Spiegel werden zu hoch, dann kann dies zum Multiorganversagen beitragen, das wir beim Zytokinsturm sehen.

Das ist also eine Gruppe von Genen, die wir in einigen dieser sekundären Formen des Zytokinsturms untersucht haben. Und wie Sie sagten, gibt es auch einige seltene Gendefekte genannt primäre Immundefekte. Und es ist einfach, jedes Jahr lernen wir mehr und mehr davon; es gibt mittlerweile Hunderte.

Und wenn Sie einen Defekt in diesen Genen haben und Schwierigkeiten haben, Viren sogar durch Mechanismen jenseits dieses Perforin-Signalwegs zu eliminieren, dann kann das Virus Ihr Immunsystem übermäßig aktivieren, wenn es nicht beseitigt wird. Und so können selbst partielle Defekte wiederum zum Zytokinsturm beitragen.

Es gibt sogar Stoffwechselstörungen. Und Stoffwechsel ist ein wichtiger Aspekt des Immunsystems. Wir wissen wiederum nicht genau, wie diese funktionieren, so gut wie die verschiedenen Signalwege. Es gibt also multiple verschiedene Signalwege.

Dr. Anton Titov: Was wir – Dr. Scott W. Canna – "Highways to Hell" nannten, weil das Zytokinsturmsyndrom häufig fatal verläuft.

Dr. Randy Cron: Es gibt jedoch mehrere Wege, dorthin zu gelangen, und manchmal überschneiden sich diese Wege auch bei einem einzelnen Patienten. Da die meisten von uns Menschen sind, haben die meisten von uns nicht beide Kopien dieses spezifischen Gens mutiert, sondern möglicherweise nur eine Kopie. Und auch das können wir wahrscheinlich unser ganzes Leben lang tolerieren, bis wir den falschen Auslöser erhalten – sei es SARS-CoV-2 oder ein aggressiver Influenza-Stamm, Dengue-Fieber oder was auch immer – und wir uns in einem entzündlichen Zustand befinden, weil wir vielleicht eine zugrunde liegende Lupuserkrankung, Morbus Still oder Leukämie haben. Diese Kombination von Faktoren bringt uns über eine Schwelle, ab der unser Immunsystem sich nicht mehr selbst kontrollieren kann.