Verständnis von Hochrisiko-Akuter Lymphoblastischer Leukämie und JAK/STAT-Zielgerichteter Therapie

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• Zusammenhang zwischen Leukämie und Down-Syndrom
• Fetale Ursprünge der Kinderleukämie
• Entdeckung der JAK/STAT-Mutation bei Leukämie
• Identifizierung des Hochrisiko-Leukämie-Subtyps
• Klinische Studien zur Zielgerichteten Therapie
• Bedeutung der Teilnahme an Klinischen Studien
• Zukunft der Leukämiebehandlung

Zusammenhang zwischen Leukämie und Down-Syndrom

Kinder mit Down-Syndrom haben ein deutlich erhöhtes Risiko, an Leukämie zu erkranken, insbesondere an Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL). Dr. Shai Izraeli erklärt, dass diese Prädisposition mit dem zusätzlichen Chromosom 21 zusammenhängt. Dieses zusätzliche genetische Material verändert die Blutentwicklung während der fetalen Phase grundlegend. Die Störung der normalen Entwicklungsprozesse schafft ein biologisches Umfeld, das anfälliger für die Entstehung von Leukämie ist.

Fetale Ursprünge der Kinderleukämie

Eine entscheidende Erkenntnis aus der Untersuchung von Leukämie bei Down-Syndrom ist, dass Kinderkrebs oft bereits im Fötus beginnt. Dr. Shai Izraeli beschreibt Leukämie als einen "Entwicklungsunfall", der während der Embryonalentwicklung auftritt. Dieses Verständnis verschiebt die Perspektive auf die Ursprünge von Leukämie und betont sie als Problem einer abnormalen Entwicklung anstatt einer zufälligen zellulären Fehlfunktion später im Leben. Die Forschung zeigt, dass bei vielen Kindern die genetischen Grundlagen ihrer Leukämie bei der Geburt bereits vorhanden sind.

Entdeckung der JAK/STAT-Mutation bei Leukämie

Die Forschung unter der Leitung von Dr. Shai Izraeli identifizierte eine spezifische genetische Mutation im JAK/STAT-Signalweg als Haupttreiber von Leukämie bei Kindern mit Down-Syndrom. Diese Mutation wirkt wie übermäßiger Treibstoff für den Motor eines Autos und verursacht unkontrollierte Zellproliferation und -wachstum. Bemerkenswerterweise wurde dieselbe Mutation anschließend bei 5–15 % der Kinder und Erwachsenen mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL) ohne Down-Syndrom gefunden. Diese Entdeckung enthüllte einen gemeinsamen biologischen Mechanismus über verschiedene Patientengruppen hinweg.

Identifizierung des Hochrisiko-Leukämie-Subtyps

Die JAK/STAT-Mutation definiert eine besonders aggressive Form der Akuten Lymphoblastischen Leukämie. Dr. Shai Izraeli weist darauf hin, dass dieser Subtyp eine Hochrisiko-Leukämie darstellt, die schwerer mit konventioneller Chemotherapie zu behandeln ist. Bei Kindern mit Down-Syndrom tritt diese Mutation in 60–70 % der ALL-Fälle auf. Bei Patienten ohne Down-Syndrom ist die Häufigkeit niedriger (5–15 %), aber aus Behandlungssicht ebenso signifikant. Diese Klassifizierung hilft Onkologen, Patienten zu identifizieren, die intensivere oder zielgerichtete Behandlungsansätze benötigen.

Klinische Studien zur Zielgerichteten Therapie

Die Identifizierung des JAK/STAT-Signalwegs als Krebsantrieb hat zur Entwicklung gezielter Inhibitoren geführt. Dr. Shai Izraeli berichtet, dass derzeit über die Children's Oncology Group in den USA klinische Studien mit über 200 Institutionen weltweit durchgeführt werden. Diese Studien testen spezifische Medikamente, die die abnormale Signalübertragung durch die JAK/STAT-Mutation blockieren sollen. Dies stellt einen Präzisionsmedizin-Ansatz zur Leukämiebehandlung dar, bei dem die Therapie auf die spezifischen genetischen Abnormalitäten des Krebses jedes Patienten zugeschnitten wird.

Bedeutung der Teilnahme an Klinischen Studien

Dr. Shai Izraeli betont die entscheidende Bedeutung der Teilnahme an klinischen Studien für den Fortschritt der Leukämiebehandlung. Zwar heilen die derzeitigen Behandlungen die meisten Leukämiepatienten, doch das Ziel ist, alle Patienten zu heilen – was die Konzentration auf diese Hochrisiko-Subtypen erfordert. Dr. Izraeli räumt die Unsicherheit neuer Behandlungen ein und vergleicht Krebszellen mit cleveren Dieben, die neue Wege finden, der Therapie zu entgehen. Dennoch ist er ermutigt durch die rasche Übersetzung von Grundlagenforschung in klinische Studien innerhalb von nur neun Jahren.

Zukunft der Leukämiebehandlung

Die Arbeit von Dr. Shai Izraeli und seinen Kollegen repräsentiert die vielversprechende Zukunft der Onkologie – wo Entdeckungen in spezifischen Patientengruppen Einblicke liefern, die breiteren Gruppen von Krebspatienten zugutekommen. Die laufenden klinischen Studien für JAK/STAT-Inhibitoren könnten einen neuen Behandlungsstandard für diesen Hochrisiko-Leukämie-Subtyp etablieren. Diese Forschungsrichtung zeigt, wie das Studium seltener Erkrankungen universelle biologische Prinzipien aufdecken kann, die zu wirksameren, zielgerichteten Krebstherapien für alle Patienten führen.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov: Sie erforschen Leukämie bei Kindern mit Down-Syndrom. Welche Auswirkungen hat Ihre Forschung für Kinder mit Leukämie, die kein Down-Syndrom haben?

Dr. Shai Izraeli: Es lohnt sich, über zwei Aspekte der Leukämie zu sprechen. Es gibt zwei Hauptbefunde aus der Geschichte der Leukämie beim Down-Syndrom.

Hauptbefund Nummer eins, der allgemein für Kinderleukämie relevant ist, ist dieser: Ein zusätzliches Chromosom 21 beeinflusst die normale Blutentwicklung während der fetalen Phase, im Embryo. Die normale Blutentwicklung wird abnormal. Es prädisponiert die Kinder mit Down-Syndrom für Leukämie.

Warum ist das wichtig? Weil wir heute wissen, dass Kinderkrebs im Allgemeinen und Kinderleukämie im Besonderen bereits im Fötus entsteht. Leukämie existiert bereits im sich entwickelnden Embryo.

Wir wissen heute, dass Leukämie bei Kindern tatsächlich ein Unfall ist. Es ist ein Entwicklungsunfall. Es ist ein Unfall in der normalen Entwicklung. Es ist Pech.

Beim Down-Syndrom beeinflusst dieses zusätzliche Chromosom 21 die normale Entwicklung der Blutzellen. Wir denken, und wir haben viele Grundlagen, dies zu sagen, zusätzliches Chromosom 21 beeinflusst die Entwicklung von Leukämie. Das ist ein wichtiger Befund.

Der zweite wichtige Befund ist dieser: Wir fanden heraus, dass die Akute Lymphoblastische Leukämie des Down-Syndroms eine spezifische Art von genetischer Mutation in einem spezifischen Signalmolekül aufweist. Ich werde es in einfacheren Begriffen erklären.

Es ist eine Mutation, die den Motoren der Zelle viel Treibstoff gibt. Zellen proliferieren und wachsen. Wir fanden heraus, dass diese Abnormalität nicht einzigartig für Leukämie beim Down-Syndrom ist.

Sie wird auch bei etwa 5 bis 10 % der Kinder und Erwachsenen mit Leukämie gefunden. Dies sind Patienten, die kein Down-Syndrom haben.

Warum ist das wichtig? Weil es ein Krebsmedikament gibt, das diese Signalübertragung blockiert. Jetzt gibt es eine klinische Studie in über 200 Institutionen weltweit.

In der Children Oncology Group in den Vereinigten Staaten findet ein Experiment statt. Es gibt eine klinische Studie mit einem Krebsmedikament gegen diese Art von Leukämie.

Viele Menschen nennen solche Leukämien Philadelphia-ähnliche Leukämien bei Kindern und Erwachsenen ohne Down-Syndrom. Paradoxerweise dürfen Kinder mit Down-Syndrom nicht an diesen klinischen Studien teilnehmen, weil klinische Studien normalerweise Kinder mit Down-Syndrom ausschließen.

Aber eine sehr allgemeine Entdeckung eines sehr bösen Subtyps von Leukämie resultierte aus unserer Forschung. Es war unsere Forschung von Leukämie und Down-Syndrom. Wir versuchen jetzt, diese Leukämie mit zielgerichteter Krebstherapie zu heilen.

Mit "wir" meine ich die gesamte Leukämiebehandlungsgemeinschaft. Wir haben den Antriebsfaktor von Leukämie in etwa 60 bis 70 % der Leukämien beim Down-Syndrom gefunden. Diese Krebsmutation ist der Treibstoff, der den Krebsmotor antreibt.

Manchmal denkt man, dass die leukämischen Zellen wie ein Auto sind. Der Fahrer oder dieser Treibstoff ist die Aktivierung eines Signalwegs. In professionellen Worten nennen wir es JAK/STAT-Signalweg.

Wir veröffentlichten zur Bedeutung von JAK/STAT für Leukämie beim Down-Syndrom. Dann fanden andere Gruppen JAK/STAT-Mutation auch bei Kindern und Erwachsenen mit Leukämie, die kein Down-Syndrom haben. Wir fanden diese Mutation ebenfalls.

Beim Down-Syndrom haben 60 oder 70 % aller Fälle von Akuter Lymphoblastischer Leukämie (ALL) diese Mutation. ALL ist Akute Lymphoblastische Leukämie.

Es gibt Kinder, Erwachsene und Jugendliche ohne Down-Syndrom, die an Akuter Lymphoblastischer Leukämie leiden. Sie haben eine JAK/STAT-Mutationshäufigkeit zwischen 5 und 15 %. Aber es ist die gleiche Leukämie, und es ist eine sehr böse Art von Leukämie.

Ich sagte vorher, dass wir jetzt in einer sehr guten Ära der Leukämiebehandlung sind, weil wir die meisten Leukämiepatienten heilen. Wir wollen alle Patienten mit Akuter Lymphoblastischer Leukämie heilen.

Daher müssen wir uns auf Hochrisiko-Leukämie konzentrieren. Der Subtyp dieser Leukämien, den wir beim Down-Syndrom identifiziert haben, ist ein Hochrisiko-Leukämie-Subtyp.

Daher gibt es Bemühungen, spezifische Inhibitoren dieses krebsverursachenden Signalwegs zu entwickeln. Einer dieser Inhibitoren befindet sich derzeit in einer klinischen Studie in den Vereinigten Staaten in der Children Oncology Group.

Ich denke, dass mehr als 100 oder 200 verschiedene Krankenhäuser an dieser klinischen Studie teilnehmen. Es ist in dieser Phase sehr wichtig.

Ein Kind könnte eine Akute Lymphoblastische Leukämie haben. Dann muss dieser Patient in eine klinische Studie einbezogen werden, weil wir wirklich nicht wissen, ob diese Behandlung wirken wird.

Wir finden oft, dass Krebszellen sehr trickreich sind. Ich vergleiche es immer mit Polizisten und Dieben. Sie schließen die Tür, und sie kommen durch das Fenster herein.

Wir wissen nicht, ob eine neue Krebstherapie gegen Leukämie helfen wird. Aber ich bin sehr ermutigt.

Wir machten unsere Entdeckungen im Jahr 2008. Etwa 9 Jahre später gab es bereits klinische Studien mit Inhibitoren für diese Akute Lymphoblastische Leukämie-Behandlung. Es ist sehr emotional aufregend!