Hepatozyten-Sternzellen: Schlüsseltreiber der Fettlebererkrankung und Fibrose

Abschnitt springen

• Biologie und Funktion der Sternzellen
• Aktivierungsprozess bei Lebererkrankungen
• Pathophysiologische Komponenten der NASH
• Aktuelle sternzellgerichtete Therapien
• CAR-T-Zelltherapie bei Fibrose
• mRNA-Lipidnanopartikel-Technologie
• Zukünftige Richtungen der Fibrosebehandlung
• Vollständiges Transkript

Biologie und Funktion der Sternzellen

Dr. Scott Friedman, MD, beschreibt hepatische Sternzellen als residente Leberzellen, die als leberspezifische Perizyten fungieren. Diese spezialisierten Zellen umhüllen die Blutgefäße in den Lebersinusoiden. Im Normalzustand verbleiben hepatische Sternzellen relativ ruhend und nicht proliferativ. Dr. Friedman hebt ihre entscheidende Rolle bei der Speicherung von Vitamin A (Retinoide) hervor, eine ihrer wichtigsten physiologischen Funktionen.

Dr. Friedman entwickelte bahnbrechende Methoden zur Isolierung von Sternzellen aus Nagetier- und humanem Lebergewebe. Dieser Durchbruch ermöglichte es Forschern, diese Zellen in Kultur zu studieren und ihre Reaktionen, wie sie in lebenden Organismen beobachtet werden, zu replizieren. Die von ihm etablierten Isolierungstechniken sind weltweit grundlegend für die Leberfibroseforschung geworden.

Aktivierungsprozess bei Lebererkrankungen

Hepatische Sternzellen durchlaufen eine dramatische Transformation, wenn die Leber geschädigt wird. Dr. Friedman erklärt, dass diese Zellen aktiviert werden und metabolisch hochaktiv werden. Aktivierte Sternzellen verlieren ihre charakteristischen Vitamin-A-Tröpfchen und wandeln sich in kontraktile Fibroblasten um, die als Myofibroblasten bekannt sind.

Dr. Friedman weist darauf hin, dass aktivierte Sternzellen stark proliferieren und übermäßiges Narbengewebe produzieren. Diese fibrogene Aktivität treibt das Fortschreiten der Leberfibrose und letztendlich der Zirrhose voran. Das Verständnis dieses Aktivierungsprozesses ist zum Fokus zahlreicher Forschungslabore und Pharmaunternehmen geworden, die antifibrotische Therapien entwickeln wollen.

Pathophysiologische Komponenten der NASH

Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) umfasst drei Schlüsselkomponenten. Dr. Friedman klärt auf, dass NASH Leberfettansammlung (Steatose), Entzündung und Lebernarbenbildung (Fibrose) beinhaltet. Diese Trias von Merkmalen unterscheidet NASH von der einfachen Fettlebererkrankung (NAFLD).

Dr. Friedman betont, dass therapeutische Ansätze für NASH alle drei Komponenten adressieren müssen. Während die Reduzierung der Narbenbildung entscheidend ist, müssen Behandlungen auch die zugrunde liegende Schädigung abschwächen, die die Sternzellaktivierung antreibt. Dieses umfassende Verständnis leitet aktuelle Arzneimittelentwicklungsstrategien für die NASH-Behandlung.

Aktuelle sternzellgerichtete Therapien

Mehrere therapeutische Ansätze zielen spezifisch auf hepatische Sternzellen ab, um Fibrose zu bekämpfen. Dr. Friedman beschreibt Medikamente, die Rezeptoren auf Sternzelloberflächen blockieren, einschließlich Integrin-Inhibitoren und Tyrosinkinase-Rezeptorblocker. Diese Medikamente zielen darauf ab, Signalwege zu unterbrechen, die die Sternzellaktivierung fördern.

Zusätzliche therapeutische Ziele umfassen Moleküle wie transformierender Wachstumsfaktor-beta (TGF-β) und Bindegewebswachstumsfaktor-beta. Dr. Friedman erklärt, dass die Blockierung dieser profibrotischen Wege potenziell die narbenproduzierende Maschinerie aktivierter Sternzellen abschalten kann. Pharmaunternehmen entwickeln aktiv Verbindungen, die diese spezifischen Wege anzielen.

CAR-T-Zelltherapie bei Fibrose

Revolutionäre Ansätze mit CAR-T-Zellen (chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen) repräsentieren eine zukunftsweisende Richtung in der Fibrosebehandlung. Dr. Friedman diskutiert Arbeiten von Dr. Scott Lowe und Dr. Michel Sadelain, die spezialisierte chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen entwickelten. Diese manipulierten Lymphozyten attackieren spezifisch die fibrogenste Subpopulation aktivierter Sternzellen.

Dr. Friedman weist darauf hin, dass CAR-T-Zellen, die gegen aktivierte Sternzellen gerichtet sind, diese pathologischen Zellen beseitigen und die Fibrose verbessern können. Dieser zellbasierte Therapieansatz bietet eine gezielte Methode, um die "Hauptverursacher" des Fibrosefortschritts zu eliminieren, ohne gesundes Gewebe zu beeinträchtigen. Die Technologie stellt einen bedeutenden Fortschritt in der Präzisionsmedizin für Lebererkrankungen dar.

mRNA-Lipidnanopartikel-Technologie

Bahnenbrechende Forschung mit mRNA-Lipidnanopartikeln hat neue Möglichkeiten für die Fibrosebehandlung eröffnet. Dr. Friedman hebt spektakuläre Arbeiten aus dem Labor von Dr. Jonathan Epstein an der University of Pennsylvania hervor. Ihr Ansatz verwendet Lipidnanopartikel, um mRNA zu liefern, die normale T-Zellen im Körper in fibrosebekämpfende CAR-T-Zellen umprogrammiert.

Dr. Friedman erklärt, dass diese Technologie dieselbe Plattform nutzt, die in Moderna- und Pfizer-COVID-19-Impfstoffen verwendet wird. Die mRNA-Lipidnanopartikel können Lymphozyten so programmieren, dass sie spezifisch fibrogene Zellen in geschädigtem Gewebe anzielen und eliminieren. Dieser Ansatz hat in kardialen Fibrosemodellen Erfolg gezeigt und verspricht viel für Leberanwendungen.

Zukünftige Richtungen der Fibrosebehandlung

Das Gebiet der antifibrotischen Therapie entwickelt sich rasch mit mehreren innovativen Ansätzen. Dr. Friedman betont, dass aktuelle Forschung fortschrittliche pharmazeutische Chemie, Rezeptorbiologie und modernste Verabreichungstechnologien kombiniert. Die Konvergenz dieser Disziplinen beschleunigt die Entwicklung wirksamer Behandlungen für Leberfibrose.

Dr. Friedman ermutigt Forscher und Kliniker, aktuelle Veröffentlichungen auf diesem Gebiet zu prüfen, insbesondere die Arbeit von Dr. Rurik und Kollegen, die in Science veröffentlicht wurde. Diese Studien liefern detaillierte Diagramme und Beschreibungen, die helfen, die Neuheit und Aufregung rund um aufkommende antifibrotische Technologien zu kommunizieren. Die Zukunft der Fibrosebehandlung erscheint zunehmend vielversprechend, da diese fortschrittlichen Therapien in Richtung klinischer Anwendung voranschreiten.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Professor Friedman, was ist die hepatische Sternzelle? Welche Rolle spielt sie bei der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis? Sie haben dazu einige bahnbrechende Arbeiten geleistet.

Dr. Scott Friedman, MD: Danke für die Frage, denn das ist seit fast 40 Jahren meine Leidenschaft. Die hepatische Sternzelle ist eine residente Zelle in der normalen Leber. Es ist eine sehr interessante Zelle, weil sie ein leberspezifischer Perizyt ist. Sie umhüllt die Blutgefäße in der Leber. Diese Blutgefäßeinheiten sind als Sinusoide bekannt.

In der normalen Leber ist die Sternzelle relativ ruhend und nicht proliferativ. Eine ihrer wichtigsten Funktionen einer normalen Sternzelle ist die Speicherung von Vitamin A oder Retinoiden. Wir entdeckten, dass man diese Sternzellen ursprünglich aus Maus- und dann aus humaner Leber isolieren kann. Wir konnten ihre Reaktion in vivo replizieren, wenn wir Sternzellen in Kultur züchteten.

Wir entwickelten erstmals eine Methode zur Isolierung von Sternzellen aus Nagetieren und dann aus humaner Leber. Wir zeigten, dass Sternzellen bei Verletzung oder im Schadenssetting aktiviert werden und sehr aktive Zellen werden. Sternzellen werden metabolisch sehr aktiv. Sie produzieren viele Narben, sind kontraktil und proliferieren.

Sie verlieren ihre Vitamin-A-Tröpfchen und werden mehr wie kontraktile Fibroblasten, die auch als Myofibroblasten bekannt sind. Das war die Grundlage meiner Arbeit und der Arbeit vieler Labore weltweit in den letzten Jahrzehnten. Denn wir wissen, dass wir, wenn wir verstehen, wie Sternzellen eine Narbe produzieren, vielleicht ihre Funktion als fibrogene oder narbenbildende Zelle beeinträchtigen können.

Es gibt große Anstrengungen, sowohl in meinem Labor als auch in vielen anderen und in vielen Unternehmen, zu verstehen, wie Sternzellen fibrogen werden und wie man ihre Fähigkeit blockieren kann, die Narbe zu produzieren, die zu Fibrose und Zirrhose führt. Es ist also ein sehr interessanter Zelltyp. Er bleibt für das Feld von großem Interesse.

Er liefert weiterhin erstaunliche Geheimnisse darüber, was die hepatische Sternzelle tut, wie sie sich verhält, wie sie reguliert wird und letztendlich, wie wir ihre Aktivität abschwächen können, um Narbenbildung zu verhindern.

Dr. Anton Titov, MD: Angesichts dieser großen Bedeutung hepatischer Sternzellen, gibt es spezifische Therapien, die diese Zellen anzielen? Oder einige ihrer Stoffwechselvorgänge, vielleicht die Umgebung um sie herum? Was sind die sternzellgerichteten Therapien für Fettlebererkrankungen?

Dr. Scott Friedman, MD: Das ist eine wichtige Frage. Lassen Sie mich einen Schritt zurücktreten und unsere Zuschauer daran erinnern, dass NASH aus Leberfett, Entzündung und dann Lebernarbenbildung besteht. Ansätze zur Behandlung von NASH mit neuen Medikamenten konzentrieren sich also nicht nur auf die Narbenbildung. Die Therapie zielt auch darauf ab, die Schädigung abzuschwächen, die die Narbenbildung antreibt.

Darüber hinaus gibt es Medikamente, die spezifisch Sternzellen angreifen, in der Hoffnung, ihre Narbenmaschinerie abzuschalten. Unter diesen Medikamenten befinden sich Moleküle, die Rezeptoren auf der Zelloberfläche blockieren, zum Beispiel Integrine, sogenannte Tyrosinkinase-Rezeptoren, sowie Moleküle wie TGF oder transformierender Wachstumsfaktor-beta, Bindegewebswachstumsfaktor-beta.

Es gibt eine Reihe von Molekülen und Rezeptoren auf der Oberfläche oder im Milieu, die die Aktivierung von Sternzellen antreiben. Daher gibt es konzertierte Bemühungen, diese Wege zu blockieren, die die Zellen fibrogen machen.

Es ist ein revolutionärerer und zukunftsweisenderer Ansatz, an dem mein Labor teilnahm, der aus dem Labor von Dr. Scott Lowe und Dr. Michel Sadelain stammt, wo sie eine sehr spezialisierte Art von angreifenden Lymphozyten entwickelten, bekannt als CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen). Sie erzeugten spezielle, spezifische CAR-T-Zellen, die eine Untergruppe der Sternzellen angreifen würden, die am fibrogensten sind, die Hauptverursacher der Fibrose.

Sie zeigten, dass wenn man CAR-T-Zellen gibt, die gegen die am stärksten aktivierten Sternzellen gerichtet sind, man diese Zellen beseitigen und die Fibrose verbessern kann. Das ist also eine Art zukunftsweisende zellbasierte Therapie.

Noch kürzlich bauten spektakuläre Arbeiten aus dem Labor von Dr. Jonathan Epstein an der University of Pennsylvania auf dem Ansatz auf, den er ebenfalls mit CAR-T-Zellen pionierte. In diesem Fall liefert er jedoch ein mRNA-Lipidnanopartikel, um normale T-Zellen im Körper in CAR-T-Zellen umzuwandeln, die dann fibroseverursachende Zellen angreifen.

In seinem Fall studiert er Fibrose im Herzen. Er hat Fibrose in der Leber nicht studiert. Aber wenn die Idee von Lipidnanopartikeln und mRNA bekannt vorkommt, liegt das daran, dass dies die Grundlage von mindestens den Moderna- und Pfizer-COVID-19-Impfstoffen ist.

Diese wundersamen Erfolgsgeschichten haben Lipidnanopartikel- und mRNA-Therapien direkt ins Rampenlicht gebracht, in den Mainstream der Therapien, nicht nur als Impfstoffe, sondern auch als Therapien, die Lymphozyten programmieren könnten, um fibrogene Zellen in geschädigtem Gewebe zu beseitigen, ob im Herzen, in der Leber oder möglicherweise auch in anderen Geweben.

Dies ist ein sehr heißes Thema. Es nutzt nicht nur fortgeschrittenes Wissen über pharmazeutische Chemie und Rezeptorbiologie, sondern sogar eine fortschrittlichere Verschmelzung von Lipidnanopartikeln, mRNA-Technologie und der Möglichkeit, T-Zellen zu programmieren, um fibroseverursachende Zellen zu töten.

Die Arbeit von Dr. Epstein wurde in den letzten Monaten in Science veröffentlicht. Der Erstautor ist Dr. Rurik und Kollegen. Ich empfehle Ihren Zuschauern, einen Blick darauf zu werfen. Sie enthalten einige anschauliche Diagramme und Beschreibungen, die die Botschaft vereinfachen, aber gleichzeitig die Neuartigkeit und die Begeisterung für diese Technologie unterstreichen.