Xenotransplantation: Die Zukunft tierischer Lebertransplantationen beim Menschen

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• Aktueller Stand der Xenotransplantation
• Überwindung der Organabstoßung
• Forschungsfortschritte und Überleben
• Infektionsrisiken bei der Xenotransplantation
• Klinische Anwendungen als Überbrückung
• Optionen der humanen Lebertransplantation
• Vollständiges Transkript

Aktueller Stand der Xenotransplantation

Bei der Leberxenotransplantation werden Organe von Tieren, vor allem Schweinen, auf Menschen übertragen. Dr. Simon Robson, ein führender Forscher auf diesem Gebiet, betont die enorme Komplexität dieses Bereichs. Der menschliche Körper entwickelt eine schnelle und heftige Immunreaktion gegen Schweineorgane. Diese sofortige Abstoßung ist ein Hauptgrund, warum tierische Lebertransplantationen bislang noch nicht zuverlässig funktionieren.

Präklinische Modelle konzentrieren sich auf die Transplantation genetisch modifizierter Schweinelebern in Primaten wie Paviane. Frühere Versuche, Schweinelebern als Perfusionsgeräte bei akutem Leberversagen einzusetzen, brachten nur begrenzten Nutzen. Das Gespräch mit Dr. Anton Titov unterstreicht, dass die derzeitige Technologie noch nicht für den langfristigen Einsatz beim Menschen bereit ist.

Überwindung der Organabstoßung

Die größte Hürde für eine erfolgreiche Leberxenotransplantation ist die hyperakute Organabstoßung. Laut Dr. Simon Robson wird diese Abstoßung durch Antikörper und Komplementaktivierung vermittelt. Eine Schlüsselstrategie besteht darin, Spenderschweine genetisch so zu modifizieren, dass bestimmte Zuckerantigene, sogenannte Gal-Epitope, entfernt werden, die der Mensch als fremd erkennt.

Allerdings führt das Entfernen dieser Antigene zu einem weiteren Problem: übermäßiger Blutgerinnselbildung. Dr. Robsons Forschung konzentriert sich darauf, humane Gene in Schweinen zu exprimieren, um diese Gerinnung zu verhindern. Entscheidende Moleküle sind das Enzym CD39, das ATP abbaut und so die Thrombozytenaktivierung hemmt, sowie Thrombomodulin, ein wirksames humanes Antikoagulans. Diese gentechnischen Veränderungen sind entscheidend, um Schweinelebern mit der menschlichen Physiologie kompatibel zu machen.

Forschungsfortschritte und Überleben

In den letzten zwei Jahrzehnten wurden erhebliche Fortschritte in der Xenotransplantation erzielt. Dr. Simon Robson weist darauf hin, dass die anfängliche Überlebenszeit von Primaten nach dem Erhalt von Schweineorganen nur ein bis zwei Tage betrug. Durch intensive Zusammenarbeit und genetische Modifikationen konnten Forscher diese Überlebensdauer deutlich verlängern.

Aktuelle Modelle zeigen, dass Schweinenieren das Leben eines Pavians bis zu 68 Tage erhalten können. Herzxenotransplantate überdauern 20 bis 30 Tage. Die Lebertransplantation bleibt jedoch die größte Herausforderung. Trotz Fortschritten wird die Funktion und das Überleben einer transplantierten Schweineleber immer noch in Tagen und nicht in Monaten oder Jahren gemessen. Dies unterstreicht den weiteren Forschungsbedarf für einen dauerhaften Erfolg.

Infektionsrisiken bei der Xenotransplantation

Ein kritischer Aspekt bei der Transplantation tierischer Organe ist das Risiko der Übertragung zoonotischer Infektionen. Dr. Simon Robson diskutiert verschiedene Viren, die potenziell von Schweinen auf Menschen übertragen werden könnten. Dazu gehören das Hepatitis-E-Virus, porcine endogene Retroviren (PERVs) und das Schweine-Cytomegalievirus.

Immunsupprimierte Transplantationspatienten sind besonders anfällig für diese Infektionen. Auch andere Bedrohungen wie Influenzaviren, die zwischen Schweinen und Menschen übertragen werden, müssen berücksichtigt werden. Dr. Robson nennt das Reston-Ebolavirus als Beispiel für ein Tieravirus, das zwischen Arten springen kann. Wachsame Screeningverfahren und gentechnische Veränderungen sind notwendig, um diese Infektionsrisiken bei der Lebertransplantation zu minimieren.

Klinische Anwendungen als Überbrückung

Die unmittelbarste klinische Anwendung für die Leberxenotransplantation ist die Überbrückungstherapie. Dr. Simon Robson erklärt, dass Patienten mit akutem Leberversagen keine vergleichbare Option zur Nierendialyse haben. Eine genetisch modifizierte Schweineleber könnte vorübergehend für 7 bis 10 Tage im Menschen funktionieren.

Diese kurze Zeitspanne könnte die Erholung der eigenen Leber des Patienten ermöglichen oder wertvolle Zeit verschaffen, um ein humanes Spenderorgan zu finden. Derzeit ist die Schweinelebertransplantation keine dauerhafte Lösung, sondern eine Übergangsmaßnahme, um den Tod zu verhindern, während auf eine Mensch-zu-Mensch-Transplantation gewartet wird. Dieses Überbrückungskonzept stellt eine vielversprechende kurzfristige Nutzung der Technologie dar.

Optionen der humanen Lebertransplantation

Dr. Simon Robson und Dr. Anton Titov diskutieren auch aktuelle Optionen der humanen Lebertransplantation. Der Goldstandard für das Langzeitüberleben bleibt die Transplantation von einem humanen Spender, sei es von einem verstorbenen, hirntoten Spender oder einem Lebendspender.

Die Lebendspender-Lebertransplantation umfasst die Entnahme von bis zu 50 % der Leber eines gesunden Menschen. Die Leber des Spenders regeneriert sich innerhalb von 6 bis 8 Wochen auf ihre normale Größe. Empfänger haben oft exzellente Ergebnisse, da das transplantierte Organ gesund ist und keinem entzündlichen Stress ausgesetzt war. Allerdings birgt der Eingriff Risiken für den gesunden Spender, was den Bedarf an alternativen Organquellen wie der Xenotransplantation unterstreicht.

Vollständiges Transkript

Lebertransplantation von Tieren: Hoffnungen und Herausforderungen, erläutert von einem führenden Experten für Lebererkrankungen. Wie nah sind wir einer zuverlässigen Transplantation tierischer Lebern? Wie lassen sich die Hürden der Leberxenotransplantation überwinden? Lebertransplantation von Tieren: Hoffnungen und Herausforderungen im Überblick.

Dr. Anton Titov, MD: Videointerview mit einem führenden Experten für Lebererkrankungen von der Harvard Medical School. Dr. Simon Robson forscht seit 20 Jahren zur Leberxenotransplantation. Videointerview über den aktuellen Stand der tierischen Lebertransplantation. Wie nah sind wir daran, tierische Organe auf Menschen zu übertragen? Es gibt Fortschritte bei der Züchtung tierischer Organe für die humane Transplantation.

Dr. Simon Robson, MD: Die Hauptprobleme sind Organabstoßung und die Übertragung tierischer Infektionen. Die Lebertransplantation von Tieren funktioniert derzeit noch nicht zuverlässig. Die Organabstoßung erfolgt durch Komplementaktivierung. Eine gentechnische Modifikation der Schweineleber zur Verhinderung der Abstoßung ist möglich. Das Enzym CD39 spielt eine wichtige Rolle bei der Transplantation, da es ATP abbaut.

Die Schweinelebertransplantation ist als vorübergehende Maßnahme denkbar, bis eine humane Spenderleber verfügbar ist. Eine medizinische Zweitmeinung hilft, die Diagnose des Leberversagens zu bestätigen und zu vervollständigen.

Dr. Simon Robson, MD: Eine medizinische Zweitmeinung bei Leberversagen unterstützt auch bei der Wahl der besten Behandlung, um den Transplantationsbedarf hinauszuzögern. Zu den tierischen Virusinfektionen zählen das Reston-Ebola-Virus und das Schweine-Cytomegalievirus. Diese können potenziell auf humane Organempfänger übertragen werden.

Dr. Anton Titov, MD: Vorteile der Xenotransplantation sind eine verfügbare Organquelle von „Zuchttieren“. Nachteile sind Organabstoßung und tierische Infektionen. Die tierische Lebertransplantation wird immer weiterentwickelt. Sollten tierische Organe für humane Transplantationen gezüchtet werden?

Dr. Simon Robson, MD: Ja, tierische Organe sollten gezüchtet werden, sobald die Transplantationsprobleme gelöst sind. Bei der Xenotransplantation ist die Abwägung von individuellem Nutzen und Risiken derzeit schwierig, da tierische Spenderorgane nur eine vorübergehende Lösung in der humanen Transplantation darstellen. Die tierische Lebertransplantation kann heute mehr Patienten helfen als früher. Tierische Organe für die humane Transplantation. Schweinelebertransplantation auf Menschen.

Dr. Anton Titov, MD: Lebertransplantation. Die Leber ist das biochemische Labor des Körpers und besitzt eine bemerkenswerte Regenerationsfähigkeit.

Dr. Simon Robson, MD: Doch autoimmune und virale Hepatitis, Fettlebererkrankungen und metabolische Syndrome können die Leber schwer schädigen. Manchmal ist nur eine Lebertransplantation lebensrettend. Allerdings gibt es viel zu wenige Leberspender im Vergleich zur Anzahl der Patienten, die eine Transplantation benötigen. Das bringt uns zur Frage der tierischen Lebertransplantation (Xenotransplantation). Sie haben bedeutende Arbeit auf diesem Gebiet geleistet. Die tierische Lebertransplantation ist eines Ihrer Hauptforschungsinteressen.

Dr. Anton Titov, MD: Wie ist der aktuelle Stand der Xenotransplantationstechnologie? Was sind die neuesten Fortschritte in der Lebertransplantation?

Dr. Simon Robson, MD: Leberxenotransplantation ist ein sehr komplexes Feld. Wir befassen uns mit der Transplantation von Schweinelebern auf Primaten. Das von uns untersuchte Modell ist die Transplantation genetisch modifizierter Schweinelebern auf Paviane. Dies ist ein präklinisches Modell der Lebertransplantation.

Dr. Simon Robson, MD: Es gab bereits Transplantationen von Schweinen auf Menschen. Schweinelebern wurden auch als Perfusionsgeräte eingesetzt, um metabolische Probleme bei akutem Leberversagen zu korrigieren.

Dr. Anton Titov, MD: Um Toxine aus humanem Blut zu reinigen, indem es durch eine Schweineleber geleitet wird.

Dr. Simon Robson, MD: Diese Studien zeigten keinen größeren Nutzen für humane Patienten mit akutem Leberversagen. Ein Problem bei der Verwendung von Schweinelebern, -nieren und -herzen für Transplantationen ist, dass der menschliche Körper diese Organe sehr schnell abstößt. Die Abstoßung wird durch Antikörper vermittelt, was als Komplementaktivierung bezeichnet wird. Es handelt sich um eine sehr starke, sofortige und angeborene Immunantwort.

Dr. Simon Robson, MD: Wir versuchen, die akute Abstoßung der transplantierten Leber durch Modifikation der Schweineleber zu verhindern. Diese Modifikation entfernt Hauptantigene, Gal-Zucker-Epitope, aus der Schweineleber. Diese Zuckerantigene sind auf der Schweineleber vorhanden.

Dr. Anton Titov, MD: Menschen besitzen sie jedoch nicht. Wir können diese Antigene aus der für die Transplantation vorgesehenen Schweineleber entfernen. Das Problem ist dann die übermäßige Bildung von Blutgerinnseln in den Blutgefäßen der Spenderleber. Wir arbeiten daran, dieses Problem durch Expression humaner Antikoagulantien und antithrombotischer Moleküle zu lösen. Wir exprimieren diese Moleküle auf der Oberfläche der Blutgefäßauskleidung (Endothel) der Schweineleber.

Dr. Simon Robson, MD: Der Fokus meiner Forschung liegt auf dem Enzym CD39. CD39 baut ATP ab. ATP aktiviert Thrombozyten und initiiert die Blutgerinnselbildung. Wir arbeiten auch an Thrombomodulin, einem humanen Antikoagulans. Schweineäquivalente von CD39 und Thrombomodulin funktionieren nicht in Menschen und Pavianen. Daher nehmen wir das humane Gen und fügen es in das Schwein ein.

Dr. Simon Robson, MD: Dies ähnelt humanen Genen zur Regulation der Komplementaktivierung. Humane Gene können in Schweinen exprimiert werden. Wir exprimieren in Schweinen humane Gerinnungsregulationsgene, um die Aktivierung der Gerinnung zu verhindern. Ich betreibe diese Forschung zur Leberxenotransplantation seit 20 Jahren. Ich arbeite mit Dr. David Sachs vom Massachusetts General Hospital, mit Dr. Peter Cowan und Dr. Anthony d’Apice in Australien zusammen. Außerdem kooperieren wir in der Lebertransplantations- und Schweinexenotransplantationsforschung mit dem Chirurgen Dr. David Cooper in Pittsburgh.

Dr. Simon Robson, MD: Wir haben dramatische Fortschritte in der Xenotransplantation erzielt. Anfangs betrug die Überlebenszeit von Xenotransplantat-Empfängern nur ein oder zwei Tage. Dies war in einem Gal-Antigen-Knockout-Modell der Fall.

Dr. Simon Robson, MD: Die Überlebensdauer nach Xenotransplantation beträgt jetzt mehrere Wochen. Derzeit kann eine transplantierte Schweineniere bis zu 68 Tage lang lebenserhaltend in einem Pavian funktionieren. Die Herztransplantation von Schweinen zu Pavianen ermöglicht noch keine lebenserhaltende Funktion über 20 oder 30 Tage hinaus. Bei der Leber sieht die Situation anders aus.

Dr. Anton Titov, MD: Die Leber spielt eine entscheidende Rolle bei der Bildung von Gerinnungsfaktoren. Wir können regulatorische Faktoren gentechnisch verändern. Wir können die Aktivierung der Blutgerinnung im transplantierten Organ blockieren. Dennoch wird das Überleben des Empfängers bei der Leberxenotransplantation derzeit nur in Tagen gemessen. Daher können wir die Leberxenotransplantation momentan nur als Überbrückung nutzen. Bei akutem Leberversagen steht uns keine „Dialyse“ zur Verfügung wie beim akuten Nierenversagen. Ein Patient mit akutem Leberversagen könnte potenziell eine Schweinelebertransplantation erhalten.

Dr. Simon Robson, MD: Diese transplantierte Schweineleber würde bei einem menschlichen Patienten 7 bis 10 Tage lang funktionieren. Wir hoffen, dass sich ein Patient mit akutem Leberversagen innerhalb dieses Zeitraums teilweise erholt. In dieser Zeit könnte ein humaner Spenderorgan für eine Mensch-zu-Mensch-Lebertransplantation gefunden werden. Derzeit ist die Schweinelebertransplantation nur eine Überbrückung bis zur humanen Lebertransplantation. Dies könnte sich in Zukunft ändern. In den letzten 5 bis 10 Jahren gab es bedeutende Fortschritte auf diesem Gebiet.

Derzeit arbeiten wir daran, das Überleben des Xenotransplantats im Empfänger zu verlängern und die Funktion der transplantierten Leber zu verbessern. Ein dauerhafter Erfolg der Schweineleberxenotransplantation liegt noch in der Zukunft, aber wir haben bereits einige wichtige Fortschritte erzielt.

Dr. Anton Titov, MD: Heute ist die Mensch-zu-Mensch-Lebertransplantation klinisch signifikant für ein verlängertes Überleben.

Dr. Simon Robson, MD: Richtig. Bei Patienten mit akutem Leberversagen kann eine Leichenlebertransplantation durchgeführt werden, also eine Transplantation von hirntoten Spendern.

Dr. Simon Robson, MD: Die Lebendspende-Lebertransplantation kann Patienten mit stabiler chronischer Lebererkrankung helfen, beispielsweise bei Lebertumoren.

Dr. Anton Titov, MD: Ein Teil der Leber kann von einem Familienmitglied oder einem nicht verwandten Lebendspender entnommen werden. Für solche Transplantationen muss eine Blutgruppenübereinstimmung vorliegen. Chirurgen können bis zu 50 % der Leber eines Lebendspenders resezieren. Innerhalb von 6 bis 8 Wochen regeneriert sich die verbleibende Leber des Spenders auf ihre normale Größe und metabolische Kapazität. Die klinischen Ergebnisse beim Empfänger einer Lebendspender-Lebertransplantation sind sehr gut.

Dr. Simon Robson, MD: Weil die transplantierte Leber keinem entzündlichen Stress ausgesetzt ist. Gekühlte Lebern weisen Entzündungen und andere Probleme auf. Auch Lebern von hirntoten Spendern bereiten Schwierigkeiten, die die Transplantation erschweren. Die klinischen Ergebnisse sind bei der Lebendspende-Lebertransplantation exzellent. Das Problem ist, dass ein gesunder Lebendspender einer potenziell riskanten Operation unterzogen wird. Es besteht das Risiko, dass der Spender während der Entnahme eines Leberteils stirbt.

Dr. Anton Titov, MD: Die Schweinelebertransplantation birgt das Risiko einer Infektion und der Übertragung von Tier-Viren auf einen menschlichen Empfänger.

Dr. Simon Robson, MD: Dies ist ein wichtiges Anliegen bei der Lebertransplantation vom Schwein zum Menschen. Es gibt Schweineviren und -bakterien, die beim Menschen Krankheiten verursachen können. Bei Schweinen kommt Hepatitis E vor. Das Hepatitis-E-Virus kann beim Menschen Erkrankungen auslösen. Außerdem gibt es Schweineretroviren, beispielsweise das porcine endogene Retrovirus (PERV). Dieses Virus kann reaktiviert werden, wenn der Patient nach der Transplantation immunsupprimiert ist, und dann Krankheiten verursachen. Bisher scheinen Infektionen bei der Xenotransplantation jedoch kein größeres Problem darzustellen.

Dr. Simon Robson, MD: Es gibt auch ein Schweine-Cytomegalievirus, das bei einem humanen Patienten nach der Transplantation reaktiviert werden kann. Das Schweine-Cytomegalievirus kann das Endothel der Blutgefäße schädigen. Es gibt Bedenken bezüglich Ebola-Virus-Infektionen während der Transplantation. Andere Tier-Viren können von Tieren auf Menschen überspringen. Interessant ist, dass das Reston-Ebola-Virus bei Affen von den Philippinen gefunden wurde. Diese Affen wurden in die USA gebracht. Glücklicherweise wurde dieses Ebola-Virus nicht auf Menschen übertragen, aber es wurde von infizierten Affen auf andere Primaten übertragen und verursachte erhebliche Probleme.

Dr. Simon Robson, MD: Dieses Ebola-Virus kann auch auf Schweine übertragen werden, wie von den Philippinen berichtet wurde, von wo diese Affen stammten. Bei der Xenotransplantation müssen wir auch Influenzaviren beachten, die zwischen Schweinen und Menschen übertragen werden können. Schweine und Vögel sind natürliche Zwischenwirte für Influenzaviren. Bei der Xenotransplantation müssen wir uns also mit verschiedenen zoonotischen Infektionen auseinandersetzen.

Dr. Anton Titov, MD: Das sind Infektionen, die von Tieren stammen. Die Immunsuppression von Patienten nach der Transplantation macht sie anfälliger für diese Infektionen. Dies ist ein interessanter Bereich der Transplantationsforschung. Es gibt viele biologische Entdeckungen, die von großer Bedeutung sind.

Dr. Simon Robson, MD: Diese Forschung hat große klinische Anwendungen. Wir hoffen, Medikamente oder genetische Modifikationen zu finden, die die Abstoßung von Xenotransplantaten verhindern. Solche Entdeckungen wären auch für andere humane Erkrankungen relevant, insbesondere bei Schädigungen der Blutgefäße.

Dr. Anton Titov, MD: Lebertransplantation von Tieren: Hoffnungen und Herausforderungen im Überblick. Videointerview mit einem führenden Experten für Lebertransplantation. Stand der Leberxenotransplantation.