Immuntherapie bei Brustkrebs: Aktuelle Behandlungen und zukünftige Richtungen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung
• Wie Immuntherapie funktioniert
• Aktuelle Landschaft der Immuntherapie
• Triple-negativer Brustkrebs (TNBC): Ein Überblick
• Immuntherapie im frühen TNBC-Stadium
• Immuntherapie nach Operation und Chemotherapie
• Immuntherapie bei fortgeschrittenem TNBC
• Immuntherapie bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs
• Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde
• Wichtige Erkenntnisse: Zusammenfassung der Ergebnisse
• Klinische Implikationen: Was dies für Patientinnen bedeutet
• Einschränkungen der Forschung
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen

Wichtige Punkte

• Pembrolizumab plus Chemotherapie verbessert die Raten der pathologischen Komplettremission im frühen TNBC-Stadium von 51 % auf 65 %.
• Bei fortgeschrittenem PD-L1-positivem TNBC verlängert pembrolizumab die mediane Überlebenszeit auf 23 Monate im Vergleich zu 16 Monaten.
• Der Nutzen der Immuntherapie bei HR+ Brustkrebs ist bescheiden, mit pCR-Steigerungen von 8,5–10,7 % in Hochrisikogruppen.
• Der PD-L1-Status ist entscheidend für die Vorhersage des Ansprechens auf eine Immuntherapie; etwa 40–50 % der Patienten mit fortgeschrittenem TNBC sind PD-L1-positiv.
• Immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad ≥3 treten bei 5–23 % der Patienten in verschiedenen Studien auf.

Einleitung

Brustkrebs bleibt weltweit eine der häufigsten Krebsarten und die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den USA. Trotz der Fortschritte in der Behandlung bleiben Rückfälle und variable Ansprechraten bestehen. Brustkrebs wird in Subtypen eingeteilt: hormonrezeptorpositiver (HR+) Brustkrebs, HER2-positiver Brustkrebs und triple-negativer Brustkrebs (TNBC), der Estrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptoren fehlt. TNBC ist besonders aggressiv und macht 15–20 % der Fälle aus, mit schlechteren Überlebensraten (64 % 5-Jahres-Überleben für die Stadien I–III). Traditionell als „immunologisch kalt“ (weniger ansprechbar auf Immunbehandlungen) betrachtet, zeigen aktuelle klinische Studien, dass Immuntherapien – insbesondere Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) – bestimmten Patienten erheblich helfen können. Pembrolizumab ist nun von der FDA für TNBC in beiden frühen und fortgeschrittenen Stadien zugelassen, wenn es mit Chemotherapie kombiniert wird. Dieser Überblick untersucht, wie Immuntherapie funktioniert, welche Patienten am meisten davon profitieren und die Rolle von Biomarkern wie PD-L1 bei der Therapieentscheidung.

Wie Immuntherapie funktioniert

Immuntherapie hilft Ihrem Immunsystem, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Die Haupttypen, die bei Brustkrebs eingesetzt werden, sind Checkpoint-Inhibitoren (wie PD-1/PD-L1-Inhibitoren) und HER2-Ziel-Antikörper. Krebszellen entziehen sich oft der Erkennung, indem sie „Checkpoint“-Proteine (PD-1/PD-L1) ausnutzen, die als „Bremsen“ für Immunzellen wirken. Wenn PD-L1 auf Krebszellen an PD-1 auf T-Zellen (eine Art von Immunzelle) bindet, werden diese deaktiviert. Checkpoint-Inhibitoren blockieren diese Bindung und „lösen die Bremsen“, sodass T-Zellen Tumore angreifen können. Zum Beispiel blockiert pembrolizumab PD-1, während atezolizumab PD-L1 blockiert. Die Kombination von Immuntherapie mit Chemotherapie verstärkt diesen Effekt: Chemo tötet Krebszellen und setzt Tumorproteine frei, die das Immunsystem alarmieren, während Immuntherapie T-Zellen aktiviert, um verbleibende Krebszellen zu bekämpfen. Diese Immunaktivierung kann jedoch Nebenwirkungen wie Autoimmunreaktionen (z. B. Schilddrüsenprobleme oder Hautausschläge) verursachen, die in 7–23 % der Patienten in Studien auftreten.

Aktuelle Landschaft der Immuntherapie

Es gibt drei Kategorien von Checkpoint-Inhibitoren: PD-1-Inhibitoren (pembrolizumab, nivolumab), PD-L1-Inhibitoren (atezolizumab, durvalumab) und CTLA-4-Inhibitoren (ipilimumab). Nur pembrolizumab ist derzeit von der FDA für Brustkrebs (speziell TNBC) zugelassen, nachdem atezolizumab aufgrund der Studienergebnisse zurückgezogen wurde. Nicht alle Patienten sprechen gleich an; etwa 40–60 % der TNBC-Patienten profitieren, abhängig von Biomarkern. Die Forschung konzentriert sich auf die Verbesserung der Patientenauswahl und die Erweiterung des Immuntherapieeinsatzes auf andere Subtypen.

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC): Ein Überblick

TNBC ist aggressiv, mit begrenzten Behandlungsoptionen, da es nicht auf Hormontherapien anspricht. Es macht 15–20 % der Brustkrebserkrankungen aus und hat höhere Rückfallraten (30–35 % innerhalb von 3 Jahren für Stadium II/III). Immuntherapie wirkt bei TNBC besser als bei anderen Subtypen aufgrund seiner höheren Tumormutationslast (TMB); mehr genetische Mutationen machen Tumore für das Immunsystem sichtbarer. Pembrolizumab in Kombination mit Chemo ist nun Standard für frühstadiumiges Hochrisiko-TNBC und fortgeschrittenes PD-L1-positives TNBC. Wichtige Studien zeigen, dass Immuntherapie am effektivsten im frühen Krankheitsstadium ist, bevor das Immunsystem durch das Fortschreiten des Krebses oder vorherige Behandlungen geschwächt wird.

Immuntherapie im frühen Stadium von TNBC

Bei frühstadiumigem TNBC (Stadien II–III) verbessert die Zugabe von pembrolizumab zur Chemotherapie vor der Operation (neoadjuvante Therapie) die Ergebnisse erheblich. In der KEYNOTE-522-Studie (1.174 Patienten) hatten diejenigen, die pembrolizumab + Chemo erhielten, eine pathologische komplette Remissionsrate (pCR) von 65 % – was bedeutet, dass nach der Behandlung kein Krebs nachweisbar war – im Vergleich zu 51 % mit Chemo allein. Nach 5 Jahren waren 81,3 % der pembrolizumab-Patienten krebsfrei im Vergleich zu 72,3 % ohne es, was das Rückfallrisiko um 37 % reduzierte. Ähnliche Vorteile zeigten sich in anderen Studien:

• IMpassion031 (333 Patienten): Atezolizumab + Chemo erhöhte pCR auf 58 % gegenüber 41 %.
• I-SPY2 (114 Patienten): Pembrolizumab + Chemo erreichte 60 % pCR gegenüber 20 %.

Eine höhere pCR korreliert mit einer besseren langfristigen Überlebensrate. Eine Metaanalyse von 1.496 TNBC-Patienten bestätigte, dass Immuntherapie die pCR-Raten steigert. Allerdings traten immunvermittelte Nebenwirkungen bei 9–82 % der Patienten auf (Grad ≥3 bei 7–23 %).

Immuntherapie nach Operation und Chemotherapie

Patienten mit verbleibendem Krebs nach neoadjuvanter Chemo haben ein hohes Rückfallrisiko (5-Jahres-Überleben von 57 % im Vergleich zu 90 % bei pCR). Immuntherapie nach der Operation (adjuvante Therapie) zielt darauf ab, verbleibende Krebszellen zu eliminieren. In KEYNOTE-522 verbesserte adjuvantes pembrolizumab das Überleben, insbesondere bei Patienten mit moderater residualer Erkrankung. Allerdings zeigte die ALEXANDRA-Studie (atezolizumab nach Chemo) keinen Nutzen – 12,8 % Rückfall mit Immuntherapie im Vergleich zu 11,4 % ohne sie. Dies deutet darauf hin, dass pembrolizumab nur in bestimmten Szenarien postoperativ wirksam ist, was die Notwendigkeit personalisierter Ansätze unterstreicht.

Immuntherapie für fortgeschrittenes TNBC

Bei metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (mTNBC) verlängert eine Immuntherapie das Überleben bei PD-L1-positiven Patientinnen. Zu den wichtigsten Studien gehören:

• KEYNOTE-355 (847 Patientinnen): Pembrolizumab + Chemotherapie verbesserte die mediane Überlebenszeit auf 23 Monate im Vergleich zu 16 Monaten bei PD-L1-positiven Patientinnen (CPS ≥10). Das progressionsfreie Überleben (Zeit ohne Verschlechterung des Krebsleidens) erhöhte sich auf 9,7 Monate im Vergleich zu 5,6 Monate.
• IMpassion130 (943 Patientinnen): Atezolizumab + Chemotherapie verlängerte das progressionsfreie Überleben auf 7,5 Monate im Vergleich zu 5,3 Monate bei PD-L1-positiven Patientinnen. Der Trend für das Gesamtüberleben war höher (25,4 vs. 17,9 Monate), aber nicht statistisch signifikant.

Im Gegensatz dazu zeigte IMpassion131 (902 Patientinnen) keinen Nutzen mit Atezolizumab + Paclitaxel. Das Ansprechen hängt stark vom PD-L1-Status ab – nur 40–50 % der Patientinnen mit fortgeschrittenem TNBC sind PD-L1-positiv. Nebenwirkungen (Grad ≥3) traten bei 5–7,5 % der Patientinnen auf.

Immuntherapie beim HR-positiven, HER2-negativen Brustkrebs

HR+/HER2-negativer Brustkrebs (65 % der Fälle) spricht aufgrund einer geringeren Infiltration mit Immunzellen typischerweise weniger gut auf eine Immuntherapie an. Hochrisiko-Subtypen (z. B. mit hohem Ki-67-Index) können jedoch profitieren. Aktuelle Studien zeigen:

• KEYNOTE-756 (1.278 Patientinnen): Die Zugabe von Pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie erhöhte die pCR-Raten auf 24,3 % im Vergleich zu 15,6 %. Der Nutzen war am stärksten bei Patientinnen mit niedriger Östrogenrezeptor-Expression (ER 1–9 %), wo die pCR-Rate von 30,2 % auf 59 % anstieg.
• CheckMate 7FL (521 Patientinnen): Nivolumab + Chemotherapie verbesserte die pCR-Rate auf 24,5 % im Vergleich zu 13,8 %, insbesondere bei PD-L1-positiven Patientinnen (44,3 % vs. 20,2 %).

Nebenwirkungen vom Grad 3–4 traten bei 32–52,5 % der Patientinnen auf. Obwohl vielversprechend, ist die Immuntherapie außerhalb von klinischen Studien noch nicht der Standard für HR+ Brustkrebs.

Studienmethoden: Wie die Forschung durchgeführt wurde

Diese Übersicht analysierte Daten aus wichtigen Phase-II-/III-Klinischen Studien, die bis 2024 veröffentlicht wurden. Studien wie KEYNOTE-522 (früher TNBC), KEYNOTE-355 (fortgeschrittener TNBC) und KEYNOTE-756 (HR+ Brustkrebs) verglichen Kombinationen aus Immuntherapie und Medikamenten mit Placebos oder Standard-Chemotherapien. Die Studien umfassten 300–1.200+ Patientinnen, verfolgten Endpunkte wie pCR (pathologisch komplettes Ansprechen), Gesamtüberleben (OS), progressionsfreies Überleben (PFS) und Nebenwirkungen. Biomarker (PD-L1, TMB) wurden mittels Tumorgewebe-Tests bewertet. Die Ergebnisse wurden statistisch validiert – z. B. zeigen Hazard Ratios (HR) unter 1,0 einen Behandlungsnutzen an, mit p-Werten <0,05 zur Bestätigung der Signifikanz.

Wichtige Erkenntnisse: Zusammenfassung der Ergebnisse

• Früher TNBC: Pembrolizumab + Chemotherapie steigert die pCR-Raten um 14–40 % (65 % vs. 51 % in KEYNOTE-522) und das 5-jährige krebsfreie Überleben um 9 % (81,3 % vs. 72,3 %).
• Fortgeschrittener TNBC: Pembrolizumab + Chemotherapie verlängert das Überleben um 7 Monate (23 vs. 16 Monate) bei PD-L1-positiven Patientinnen.
• HR+ Brustkrebs: Immuntherapie erhöht die pCR-Rate um 8,5–10,7 %, aber der Nutzen beschränkt sich auf Hochrisiko-Subgruppen.
• Biomarker sind wichtig: PD-L1-positive Patientinnen (unter Verwendung von CPS ≥10 oder tumorinfiltrierenden Lymphozyten) sprechen am besten an. TNBC-Patientinnen mit hoher Tumor-Mutationslast zeigen ebenfalls verbesserte Ansprechraten.
• Sicherheit: Nebenwirkungen vom Grad ≥3 im Zusammenhang mit dem Immunsystem traten in den Studien bei 5–23 % der Patientinnen auf.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patientinnen?

Für TNBC-Patienten ist die Kombination von pembrolizumab mit Chemotherapie mittlerweile eine Standardoption. Patienten im Frühstadium mit Hochrisiko-Tumoren (Stadium II/III) sollten eine neoadjuvante Behandlung mit pembrolizumab + Chemo besprechen, die das Rückfallrisiko um 37 % senkt. Patienten mit fortgeschrittenem TNBC und PD-L1-positiven Tumoren (etwa 40-50 %) können mit einer Erstlinien-Therapie aus pembrolizumab + Chemo länger leben. Bei HR+-Patienten gewinnt die Immuntherapie bei Hochrisikofällen mit niedrigen Hormonrezeptor-Werten oder aggressiven Merkmalen an Bedeutung – auch wenn dies noch nicht Routine ist. Alle Patienten sollten auf PD-L1 (mittels Biopsie) getestet werden, um die Eignung zu bestimmen. Personen, die mit einer Immuntherapie beginnen, müssen auf Autoimmun-Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Ausschlag oder Schilddrüsenprobleme überwacht werden.

Einschränkungen der Forschung

Es bestehen weiterhin wichtige unbeantwortete Fragen: Immuntherapie hilft PD-L1-negativen TNBC-Patientinnen nicht, und Biomarker jenseits von PD-L1 (wie die Tumor-Mutationslast) müssen noch validiert werden. Die Vorteile bei HR-positivem Brustkrebs sind modest und auf bestimmte Untergruppen beschränkt. Ein frühes Wiederauftreten nach einer Chemotherapie-Immuntherapie (innerhalb von 6 Monaten) wurde nicht untersucht, und langfristige Überlebensdaten für neuere Kombinationstherapien sind begrenzt. Die adjuvante Immuntherapie nach der Operation zeigt uneinheitliche Ergebnisse – wirksam in einigen Studien (KEYNOTE-522), aber nicht in anderen (ALEXANDRA). Schließlich erfordern Nebenwirkungen wie eine Nebenniereninsuffizienz (beobachtet in I-SPY2) ein sorgfältiges Management.

Empfehlungen für Patientinnen

1. Besprechen Sie die Biomarker-Testung: Fordern Sie eine PD-L1-Testung (CPS-Score) an, wenn Sie an TNBC oder einem HR-positiven Brustkrebs mit hohem Risiko erkrankt sind.
2. Erwägen Sie Immuntherapie bei TNBC: Wenn Sie dafür in Frage kommen, bietet pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie den stärksten Überlebensvorteil bei frühem oder PD-L1-positivem fortgeschrittenem TNBC.
3. Fragen Sie nach klinischen Studien: Erkunden Sie Studien für PD-L1-negativen TNBC oder HR-positive Erkrankungen – neue Kombinationen (z. B. Immuntherapie plus zielgerichtete Medikamente) werden derzeit untersucht.
4. Überwachen Sie Nebenwirkungen: Melden Sie Symptome wie anhaltende Müdigkeit, Husten oder Hautausschlag während der Behandlung umgehend.
5. Personalisieren Sie die Versorgung nach der Operation: Wenn nach der neoadjuvanten Therapie noch Restkrebs vorhanden ist, besprechen Sie pembrolizumab mit Ihrer Onkologin oder Ihrem Onkologen.

Häufig gestellte Fragen

Wer kommt für eine Immuntherapie bei Brustkrebs in Frage?

Die Immuntherapie mit pembrolizumab ist für Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) zugelassen. Bei frühem TNBC mit hohem Risiko wird sie vor der Operation mit einer Chemotherapie kombiniert. Bei fortgeschrittenem TNBC kommt sie bei PD-L1-positiven Patientinnen zum Einsatz. Die Eignung wird durch eine PD-L1-Testung via Biopsie bestimmt. HR-positive Patientinnen können nur in bestimmten Hochrisiko-Untergruppen profitieren, doch ist die Immuntherapie für sie noch nicht der Standard.

Warum kehrt Brustkrebs nach einer Immuntherapie-Behandlung zurück?

Immuntherapie wirkt nicht bei allen Patientinnen. Bei TNBC profitieren etwa 40–60 % der Patientinnen, abhängig von Biomarkern wie PD-L1. PD-L1-negative Patientinnen sprechen nicht an. Zudem haben einige Patientinnen nach der neoadjuvanten Therapie noch Restkrebs, was das Rückfallrisiko erhöht. Die adjuvante Immuntherapie nach der Operation zeigt uneinheitliche Ergebnisse: Sie ist in einigen Studien wirksam, in anderen nicht, was darauf hindeutet, dass nicht alle Resttumorerkrankungen eliminiert werden.

Welche Nebenwirkungen hat die Immuntherapie bei Brustkrebs?

Immuntherapie kann immunvermittelte Nebenwirkungen aufgrund einer Überaktivierung des Immunsystems verursachen. Häufige Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Hautausschlag und Schilddrüsenprobleme. In Studien traten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher bei 5–23 % der Patientinnen auf. Dazu können autoimmune Reaktionen wie eine Nebenniereninsuffizienz gehören. Die Patientinnen werden engmaschig überwacht, und die Nebenwirkungen werden mit Medikamenten oder einer Unterbrechung der Behandlung behandelt.

Was ist ein pathologisches komplettes Ansprechen (pCR) und warum ist es wichtig?

Ein pathologisches komplettes Ansprechen bedeutet, dass nach der Behandlung (z. B. Chemotherapie oder Immuntherapie) kein messbarer Krebs mehr nachweisbar ist. Beim frühem triple-negativen Brustkrebs erhöhte die Zugabe von pembrolizumab zur Chemotherapie die pCR-Raten von 51 % auf 65 %. Das Erreichen eines pCR ist wichtig, da es mit einem besseren langfristigen Überleben korreliert.

Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit eines Krebsrückfalls nach einer Immuntherapie bei frühem triple-negativem Brustkrebs?

In der KEYNOTE-522-Studie reduzierte die Zugabe von pembrolizumab zur Chemotherapie vor der Operation das Rückfallrisiko über fünf Jahre um 37 %. Fünf Jahre nach der Behandlung waren 81,3 % der Patientinnen, die pembrolizumab erhalten hatten, krebsfrei, im Vergleich zu 72,3 % bei alleiniger Chemotherapie. Dieser Vorteil zeigte sich bei frühem triple-negativem Brustkrebs mit hohem Risiko.

Kann Immuntherapie bei hormonrezeptor-positivem Brustkrebs eingesetzt werden?

Immuntherapie ist beim hormonrezeptor-positiven (HR+) Brustkrebs noch nicht der Standard, zeigt aber in bestimmten Hochrisikofällen vielversprechende Ergebnisse. In der KEYNOTE-756-Studie erhöhte die Zugabe von pembrolizumab zur Chemotherapie die Raten des pathologischen kompletten Ansprechens auf 24,3 % gegenüber 15,6 %. Der Nutzen war bei Patientinnen mit niedriger Östrogenrezeptor-Expression am stärksten, wo die pCR-Rate von 30,2 % auf 59 % anstieg.

Welche Nebenwirkungen sollten Sie während der Immuntherapie bei Brustkrebs beobachten?

Eine Immuntherapie kann immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen, die in 7–23 % der Patienten in klinischen Studien auftreten. Dazu können Müdigkeit, Hautausschlag, Schilddrüsenprobleme oder schwerwiegendere Zustände wie eine Nebenniereninsuffizienz gehören. In klinischen Studien traten Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher bei 5–23 % der Patienten auf. Melden Sie anhaltende Symptome wie Müdigkeit, Husten oder Hautausschlag Ihrem Arzt unverzüglich.

Wann sollte ein Patient mit triple-negativem Brustkrebs eine Zweitmeinung bezüglich einer Immuntherapie einholen?

Eine zweite Meinung ist wertvoll, wenn Sie an einem hochriskanten triple-negativen Brustkrebs im frühen Stadium erkrankt sind und eine neoadjuvante Behandlung mit pembrolizumab plus Chemotherapie in Betracht ziehen, da diese Kombination die Rate des pathologischen Gesamtansprechens von 51 % auf 65 % erhöht und das Rezidivrisiko um 37 % senkt. Bei fortgeschrittenem triple-negativem Brustkrebs kann eine zweite Meinung helfen, den PD-L1-Status zu bestätigen und zu klären, ob pembrolizumab plus Chemotherapie angemessen ist, da sie die mediane Überlebenszeit bei PD-L1-positiven Patienten von 16 auf 23 Monate verlängert. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.