Immuntherapie bei Brustkrebs: Aktuelle Behandlungen und Durchbrüche

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Einleitung: Warum Immuntherapie wichtig ist
• Wie Immuntherapie gegen Krebs wirkt
• Immuntherapie beim triple-negativen Brustkrebs (TNBC)
• Immuntherapie beim hormonrezeptorpositiven Brustkrebs
• Was bedeutet das für Patientinnen?
• Aktuelle Herausforderungen und Grenzen
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die Zugabe von Pembrolizumab zur Chemotherapie verbessert die Ergebnisse für Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs.
• Der Nutzen einer Immuntherapie hängt von der PD-L1-Expression und anderen Biomarkern ab.
• Bei frühem TNBC reduziert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie das Rezidivrisiko um 37 %.
• Bei metastasiertem TNBC verlängert Pembrolizumab die Überlebenszeit bei PD-L1-positiven Patientinnen um fast 7 Monate.
• Eine Immuntherapie kann die pathologischen Komplettansprechraten bei HR+ Brustkrebs mit hohem Risiko verdoppeln.

Einleitung: Warum Immuntherapie wichtig ist

Brustkrebs bleibt trotz Fortschritten bei der Früherkennung und Behandlung die zweithäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle in den Vereinigten Staaten. Die Inzidenzraten steigen, insbesondere bei Frauen unter 50 Jahren. Traditionelle Therapien wirken nicht bei allen Subtypen gleich gut, zu denen gehören:

• HR+/HER2- (hormonrezeptorpositiv, HER2-negativ): 65 % der Fälle
• HER2-positiv: Seltenere Form
• Drei-negative Brustkrebs (TNBC): Fehlt Estrogen-, Progesteron- und HER2-Rezeptoren

TNBC ist besonders aggressiv, mit einer Fernrezidivrate von 30–35 % innerhalb von 3 Jahren bei Patienten im frühen Stadium und nur 64 % Fünf-Jahres-Überleben. Immuntherapien, die das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs nutzen, haben die Behandlung von Melanom und Lungenkrebs revolutioniert, kamen jedoch beim Brustkrebs später zum Einsatz. Im Jahr 2021 wurde pembrolizumab zur ersten von der FDA zugelassenen Immuntherapie bei TNBC, die zusammen mit einer Chemotherapie angewendet wird. Dieser Überblick erläutert, wie diese Behandlungen wirken, welche Patienten am meisten davon profitieren und welche wichtigen klinischen Studienergebnisse die aktuelle Versorgung prägen.

Wie Immuntherapien gegen Krebs wirken

Immuntherapeutika namens Immune-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) blockieren Proteine wie PD-1 oder PD-L1, die Krebszellen nutzen, um sich vor Immunzellen zu „verstecken“. Normalerweise sendet die Bindung von PD-L1 auf Krebszellen an PD-1 auf T-Zellen (eine Art von Immunzelle) ein „Aus“-Signal. ICIs verhindern diese Bindung und ermöglichen es T-Zellen, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören.

Die Kombination von ICIs mit Chemotherapie steigert die Wirksamkeit. Chemotherapie tötet Krebszellen ab und setzt dabei Tumoreiweiße frei, die das Immunsystem alarmieren. ICIs aktivieren daraufhin T-Zellen, um verbliebene Krebszellen anzugreifen. Diese Aktivierung kann jedoch zu immunvermittelten Nebenwirkungen (irAEs) führen, bei denen das Immunsystem gesundes Gewebe angreift. Diese reichen von Hautausschlägen bis hin zu schweren Autoimmunerkrankungen und treten bei 7–82 % der Patienten auf, abhängig vom Therapieregime.

Es werden drei Haupttypen von ICIs eingesetzt:

• PD-1-Inhibitoren: Nivolumab, pembrolizumab
• PD-L1-Inhibitoren: Atezolizumab, durvalumab
• CTLA-4-Inhibitor: Ipilimumab

Immuntherapie bei triple-negative Brustkrebs (TNBC)

TNBC fehlt es an Zielen für eine Hormontherapie, weshalb die Chemotherapie bis zum Aufkommen der Immuntherapie die primäre Option war. TNBC spricht häufig auf ICIs an aufgrund seiner hohen Tumormutationslast (TMB), die mehr Ziele für Immunzellen schafft. Der Nutzen ist am größten, wenn die Behandlung früh beginnt.

TNBC im frühen Stadium

Bei TNBC in den Stadien II–III ist die Zugabe von pembrolizumab zur neoadjuvanten (voroperativen) Chemotherapie nun Standard. Wichtige Studien:

• KEYNOTE-522 (1.174 Patientinnen): Pembrolizumab + Chemo erhöhte die Raten der pathologischen Komplettremission (pCR) von 51 % auf 65 %. Nach 5 Jahren betrug das ereignisfreie Überleben (kein Rezidiv/keine Progression) 81,3 % gegenüber 72,3 % bei alleiniger Chemo – eine Risikoreduktion um 37 %.
• IMpassion031 (333 Patientinnen): Atezolizumab + Chemo verbesserte die pCR-Rate von 41 % auf 58 %.
• I-SPY2 (114 Patientinnen): Pembrolizumab + Chemo verdoppelte die pCR-Raten (60 % gegenüber 20 %).

Patientinnen, die eine pCR erreichten, hatten die besten langfristigen Ergebnisse. Schwere immunvermittelte Nebenwirkungen traten in 9–82 % der Patientinnen über alle Studien hinweg auf.

Nach der Behandlung und fortgeschrittenes triple-negatives Brustkrebs-TNBC

Für Patientinnen mit Resttumor nach neoadjuvanter Therapie:

• Pembrolizumab zeigt einen Nutzen, insbesondere bei solchen mit moderater Resttumorerkrankung (84 % 3-Jahres-Überleben vs. 30 % bei hoher Resttumorerkrankung).
• Atezolizumab scheiterte in der IMpassion030-Studie: Keine Verbesserung des Überlebens im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (12,8 % vs. 11,4 % rezidivfreies Überleben).

Für metastasierten triple-negativen Brustkrebs-TNBC (847–943 Patientinnen in den Studien):

• KEYNOTE-355: Pembrolizumab plus Chemotherapie verbesserte das Überleben bei PD-L1-positiven Patientinnen (CPS ≥10): Medianes Gesamtüberleben (OS) 23,0 vs. 16,1 Monate; progressionsfreies Überleben (PFS) 9,7 vs. 5,6 Monate.
• IMpassion130: Atezolizumab plus Chemotherapie verlängerte das PFS (7,2 vs. 5,5 Monate), aber nicht das OS insgesamt. PD-L1-positive Untergruppen profitierten beim OS (25,4 vs. 17,9 Monate).
• IMpassion131: Atezolizumab plus Paclitaxel zeigte keinen Nutzen (PFS 5,7 vs. 5,6 Monate).

Der PD-L1-Status ist entscheidend: Nur PD-L1-positive Patientinnen profitieren konsistent. Schwere immunvermittelte Nebenwirkungen traten bei 5,3–7,5 % der Patientinnen auf.

Immuntherapie beim hormonrezeptorpositiven Brustkrebs

HR+/HER2-negativer Brustkrebs ist weniger immunogen, bietet aber Hochrisikopatientinnen (z. B. mit hoher Ki-67-Proliferationsindex) Vorteile. Zwei große Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse:

• KEYNOTE-756 (1.278 Patientinnen): Pembrolizumab plus neoadjuvante Chemotherapie verdoppelte die pCR-Raten (24,3 % vs. 15,6 %). Patientinnen mit niedrigem Östrogenrezeptor-Spiegel (ER 1–9 %) profitierten am meisten (59 % vs. 30,2 %). Schwere Nebenwirkungen Grad ≥3: 52,5 % vs. 46,4 %.
• CheckMate 7FL (521 Patientinnen): Nivolumab plus Chemotherapie erhöhte die pCR-Rate von 13,8 % auf 24,5 %. PD-L1-positive Patientinnen (CPS ≥1) profitierten am meisten (44,3 % vs. 20,2 %). Schwere Nebenwirkungen: 35 % vs. 32 %.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Immuntherapie eine Option für aggressive HR-positive Erkrankungen werden könnte, obwohl weitere Forschung erforderlich ist.

Was bedeutet das für Patientinnen?

Immuntherapie-Kombinationen transformieren die Versorgung bei bestimmten Brustkrebs-Subtypen:

• Frühes TNBC-Stadium: Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie vor der Operation reduziert das Rezidivrisiko um 37 % und ist nun Standard für Stadium II–III.
• Metastasiertes TNBC: Pembrolizumab plus Chemotherapie verlängert das Überleben bei PD-L1-positiven Patientinnen um fast 7 Monate.
• Hochrisiko-HR+ Erkrankung: Die Immuntherapie kann die pCR-Raten verdoppeln, wenn sie zur Chemotherapie hinzugefügt wird.

Biomarker wie PD-L1 (getestet durch Tumorbiopsien) sind entscheidend für die Identifizierung wahrscheinlicher Ansprechpartnerinnen. Patientinnen mit „immun-heißen“ Tumoren (hohe TILs, hohe TMB oder PD-L1) profitieren am meisten.

Aktuelle Herausforderungen und Einschränkungen

Trotz der Fortschritte bestehen wichtige Einschränkungen:

• Abhängigkeit von Biomarkern: Nur Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs (TNBC) und PD-L1-Positivität sprechen konsistent an. Zuverlässige Biomarker für HR-positive Erkrankungen werden noch erforscht.
• Nebenwirkungen: Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (z. B. Schilddrüsenfunktionsstörungen, Kolitis) treten bei bis zu 82 % der Patientinnen auf und erfordern die Gabe von Kortikosteroiden oder Unterbrechungen der Behandlung.
• Unbeantwortete Fragen: Der Nutzen bei PD-L1-negativem TNBC, optimale Therapieregime nach der Operation sowie die Behandlung bei frühen Rückfällen (<6 Monate nach Abschluss der Behandlung) sind noch unklar.
• Uneinheitliche Studienergebnisse: Atezolizumab war in Kombination mit nab-Paclitaxel erfolgreich (IMpassion130), scheiterte jedoch mit Paclitaxel (IMpassion131), was die Empfindlichkeit gegenüber den Studienprotokollen verdeutlicht.

Empfehlungen für Patientinnen

Basierend auf der aktuellen Evidenz:

1. Besprechen Sie die Biomarker-Testung: Fordern Sie Tests auf PD-L1 (CPS-Score), TILs oder TMB an, wenn bei Ihnen triple-negativer Brustkrebs oder ein hohes Risiko für HR-positiven Brustkrebs diagnostiziert wurde.
2. Bei frühem TNBC: Fragen Sie nach einer Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie vor der Operation, insbesondere bei Stadium II–III.
3. Bei metastasiertem TNBC: Wenn PD-L1-positiv, ist Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie eine Erstlinientherapie-Option.
4. Überwachen Sie Nebenwirkungen: Melden Sie Hautausschläge, Durchfall oder Atemnot sofort – eine frühzeitige Behandlung verhindert Komplikationen.
5. Berücksichtigen Sie klinische Studien: Neue ICI-Kombinationen (z. B. mit Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten) werden für resistente Fälle untersucht.

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine Immuntherapie bei Brustkrebs?

Eine Immuntherapie verwendet Medikamente, sogenannte Immun-Checkpoint-Inhibitoren, um Proteine wie PD-L1 zu blockieren, die Krebszellen nutzen, um sich vor Immunzellen zu verstecken. Dies ermöglicht es T-Zellen, die Krebszellen zu erkennen und zu zerstören. Sie wird häufig mit einer Chemotherapie kombiniert, um die Wirksamkeit zu steigern. Die Haupttypen sind PD-1-Inhibitoren (Pembrolizumab, Nivolumab) und PD-L1-Inhibitoren (Atezolizumab, Durvalumab).

Wer kommt für eine Immuntherapie bei Brustkrebs in Frage?

Die Eignung hängt vom Brustkrebs-Subtyp und dem Biomarker-Status ab. Bei triple-negativem Brustkrebs ist eine Immuntherapie für Erkrankungen im Frühstadium (Stadium II-III) sowie für metastasierte PD-L1-positive Erkrankungen zugelassen. Bei hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs kann sie Patienten mit hohem Risiko mit hohem Ki-67 oder niedriger Östrogenrezeptor-Expression zugutekommen. Ein Biomarker-Test auf PD-L1 ist essenziell.

Warum kehrt Brustkrebs nach einer Immuntherapie zurück?

Eine Immuntherapie wirkt nicht bei allen Patientinnen. Der Nutzen hängt von Biomarkern wie der PD-L1-Expression ab; Patientinnen mit PD-L1-Negativität sprechen möglicherweise nicht an. Darüber hinaus können einige Tumore Resistenzen entwickeln oder eine niedrige Tumor-Mutationslast aufweisen. In dem Artikel wird angemerkt, dass der Nutzen bei PD-L1-negativem TNBC unklar ist und optimale Therapieregime nach der Operation noch erforscht werden.

Was ist eine pathologische Komplettremission (pCR) und warum ist sie bei der Behandlung von Brustkrebs wichtig?

Eine pathologische Komplettremission (pCR) bedeutet, dass in dem während der Operation entfernten Gewebe keine Krebszellen mehr gefunden werden nach einer neoadjuvanten (voroperativen) Behandlung. In Studien hat die Zugabe von Immuntherapie zur Chemotherapie die pCR-Raten signifikant erhöht – beispielsweise von 51 % auf 65 % bei frühem triple-negativem Brustkrebs. Das Erreichen einer pCR ist mit besseren langfristigen Ergebnissen verbunden, wie einem geringeren Rückfallrisiko.

Wie lange dauert eine Immuntherapie-Behandlung bei Brustkrebs in der Regel?

Der Artikel gibt keine genauen Dauerangaben für Immuntherapie-Regime an. Er konzentriert sich auf die Zugabe von Immuntherapie zur Chemotherapie vor der Operation (neoadjuvant) und bei metastasierter Erkrankung. Bei frühem triple-negativem Brustkrebs wird pembrolizumab zusammen mit Chemotherapie vor der Operation verabreicht, und bei metastasierten PD-L1-positiven Fällen wird es als Erstlinientherapie mit Chemotherapie kombiniert. Ihr Onkologieteam kann Ihnen spezifische Zeitpläne nennen.

Was sind die häufigsten Nebenwirkungen einer Immuntherapie bei Brustkrebs und wie werden sie behandelt?

Immuntherapie kann immunvermittelte Nebenwirkungen verursachen, bei denen das Immunsystem gesunde Gewebe angreift, von Hautausschlägen bis hin zu schweren Autoimmunerkrankungen. Diese treten bei 7–82 % der Patienten auf, je nach Regime. Schwerwiegende Nebenwirkungen werden bei 5,3–7,5 % der metastasierten Patienten und in Studien zum frühen Stadium bei bis zu 52,5 % berichtet. Die Behandlung umfasst Steroide oder das Aussetzen der Therapie; Patienten sollten Symptome wie Hautausschläge, Durchfall oder Kurzatmigkeit sofort melden.

Was bedeutet PD-L1-positiv und warum ist es für die Immuntherapie wichtig?

PD-L1 ist ein Protein auf Krebszellen, das ihnen hilft, sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Der Test auf PD-L1 (unter Verwendung einer CPS-Punktzahl) identifiziert Patienten, die wahrscheinlich von der Immuntherapie profitieren werden. Bei metastasiertem triple-negativem Brustkrebs profitieren nur PD-L1-positive Patienten konsistent – beispielsweise verlängerte pembrolizumab das Überleben bei Patienten mit CPS≥10 um fast 7 Monate. Bei HR+ Erkrankungen sahen auch PD-L1-positive Patienten größere Gewinnmöglichkeiten.

Wann sollte ein Patient mit triple-negativem Brustkrebs eine zweite Meinung zur Immuntherapie einholen?

Ein Patient mit frühem (Stadium II-III) triple-negativem Brustkrebs sollte eine zweite Meinung in Betracht ziehen, wenn er entscheidet, ob pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie hinzugefügt werden soll, da diese Kombination das Rückfallrisiko um 37 % senken konnte. Bei metastasierter Erkrankung ist eine zweite Meinung wertvoll, wenn der PD-L1-Status positiv ist, da pembrolizumab plus Chemotherapie das Überleben bei Patienten mit CPS≥10 um fast 7 Monate verlängerte. Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren oder solche, die Immuntherapie für HR+ Erkrankungen in Betracht ziehen, können ebenfalls von einer zweiten Meinung profitieren, da die Vorteile weniger klar sind. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Immunotherapy in Breast Cancer
Authors: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publication: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung. Konsultieren Sie immer Ihr medizinisches Team für persönliche medizinische Ratschläge.