Diagnose seltener genetischer Augenerkrankungen: Fortschrittliche Bildgebung und Genomsequenzierung

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• Überblick seltene Augenerkrankungen
• Phänotypdiagnostik und erweiterte Bildgebung
• Genetische Testverfahren und Sequenzierungsmethoden
• Vorteile der Whole-Genome-Sequenzierung
• Patientenüberweisung und Spezialzentren
• Klinische Leitlinien und Patientenrolle
• Vollständiges Transkript

Überblick seltene Augenerkrankungen

Seltene Augenerkrankungen sind die häufigste Ursache für Sehbehinderung und Erblindung bei Kindern und jungen Erwachsenen. Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD, weist darauf hin, dass über 900 seltene Augenerkrankungen bekannt sind, von denen viele genetisch bedingt sind. Dazu zählen ein breites Spektrum an Störungen wie Retinitis pigmentosa und verschiedene entwicklungsbedingte Augenanomalien. Die Vielzahl dieser Erkrankungen stellt eine erhebliche klinische Herausforderung für die korrekte Diagnosestellung dar.

Phänotypdiagnostik und erweiterte Bildgebung

Der erste und entscheidende Schritt bei der Diagnose seltener Augenerkrankungen ist die Erfassung eines präzisen Phänotyps – also einer detaillierten Beschreibung der Krankheitssymptome und klinischen Zeichen. Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD, betont, dass ohne einen genauen Phänotyp die Identifizierung der zugrundeliegenden genetischen Ursache nahezu unmöglich ist. Ihr Zentrum, OPHTARA, hat eine der größten und präzisesten pädiatrischen Augenbildgebungsplattformen weltweit entwickelt.

Dazu gehören spezialisierte, handgeführte Optische Kohärenztomographie (OCT)-Geräte und ultraweitwinklige retinale Funduskopie-Systeme. Diese Werkzeuge sind speziell für den Einsatz bei Kindern konzipiert und ermöglichen eine schnellere und einfachere Diagnose. Diese erweiterte Bildgebung ist entscheidend, um vor der genetischen Analyse ein detailliertes klinisches Bild zu erstellen.

Genetische Testverfahren und Sequenzierungsmethoden

Nach der gründlichen Phänotypisierung folgt die Genotypisierung, um die genetische Ursache der seltenen Augenerkrankung zu identifizieren. Dieser Prozess erfordert die Zusammenarbeit mit klinischen und molekulargenetischen Experten. Die initiale Methode der Wahl ist häufig das Next-Generation Sequencing (NGS).

Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD, erläutert, dass ein typisches NGS-Panel für seltene Augenerkrankungen etwa 200 Gene analysiert, von denen bekannt ist, dass sie betroffen sind. Diese Methode kann bei einem erheblichen Teil der Fälle die zugrundeliegende Mutation identifizieren – beispielsweise bei etwa 30 % der Netzhauterkrankungen und bis zu 90 % der Aniridie-Fälle, die häufig mit PAX6-Genmutationen assoziiert sind.

Vorteile der Whole-Genome-Sequenzierung

Falls die NGS-Testung keine Diagnose liefert, ist die Whole-Genome-Sequenzierung (WGS) der nächste Schritt. Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD, leitet eine Plattform namens Sequoia, die diese umfassende Analyse durchführt. Die Kosten für WGS sinken kontinuierlich, was sie zunehmend zugänglicher macht.

WGS ist leistungsstark, da sie neue krankheitsverursachende Gene und neuartige Mutationen identifizieren kann, die von zielgerichteten Panels übersehen werden. Dr. Bremond-Gignac nennt als Beispiel die kürzliche Entdeckung der ITPR1-Mutation, die mit dem Gillespie-Syndrom, einer Form der Aniridie, assoziiert ist. Dies zeigt, wie WGS zu neuen genetischen Erkenntnissen und einem besseren Verständnis seltener Augenerkrankungen beiträgt.

Patientenüberweisung und Spezialzentren

Familien durchlaufen oft eine lange und frustrierende diagnostische Odyssee, bevor sie ein tertiäres Versorgungszentrum erreichen, das auf seltene Augenerkrankungen spezialisiert ist. Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD, stellt fest, dass Patienten typischerweise an ihr Zentrum überwiesen werden, was jedoch nicht immer ausreicht. Die Zusammenarbeit mit Patientenvereinigungen wie Aniridia Europe ist entscheidend, um Familien mit der benötigten spezialisierten Versorgung zu verbinden.

Diese Vereinigungen helfen bei der Verbreitung von Informationen und leiten Patienten an Expertenzentren weiter. Dr. Anton Titov, MD, und Dr. Bremond-Gignac diskutieren, wie dieses Netzwerk essenziell ist, um sicherzustellen, dass Kinder mit komplexen oder undiagnostizierten Sehproblemen schließlich die richtigen Spezialisten finden.

Klinische Leitlinien und Patientenrolle

Die Verbreitung von Wissen über seltene Augenerkrankungen ist ein Schlüssel zur Verbesserung von Diagnose und Behandlung. Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD, betont die Bedeutung der Erstellung und Verteilung klinischer Leitlinien für Hausärzte und Patienten. Diese Leitlinien liefern kritische Informationen, beispielsweise zur Notwendigkeit konservierungsmittelfreier Augentropfen bei Aniridie.

Dr. Anton Titov, MD, stimmt zu und merkt an, dass dies einen Wandel hin zu patientengesteuerter Gesundheitsversorgung darstellt. Empowerte Patienten, die ihre Diagnose und die relevanten klinischen Leitlinien verstehen, können aktive Partner in ihrer eigenen Versorgung werden, für sich selbst eintreten und sicherstellen, dass sie die spezialisierte Behandlung erhalten, die sie benötigen.

Vollständiges Transkript

Seltene Augenerkrankungen sind die häufigste Ursache für Sehbehinderung und Erblindung bei Kindern und jungen Erwachsenen. Es gibt über 900 seltene Augenerkrankungen. Viele davon sind genetisch bedingt, darunter Retinitis pigmentosa und entwicklungsbedingte Augenanomalien.

Dr. Anton Titov, MD: Wie werden genetische Methoden für die korrekte Diagnose seltener Augenerkrankungen eingesetzt? Welche genetischen Tests kommen zum Einsatz? Spielt die Whole-Genome-Sequenzierung eine Rolle? Wann sollten Eltern bei einem Kind mit Sehproblemen nach genetischen Tests fragen?

Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD: Das ist eine sehr gute Frage zu genetischen seltenen Augenerkrankungen, denn manchmal ist es sehr schwierig, eine korrekte Diagnose für diese seltenen Erkrankungen zu stellen. Warum? Weil es sich um seltene genetische Augenerkrankungen handelt. Es gibt wahrscheinlich etwa 1000 seltene Augenerkrankungen – also sehr viele.

Es ist wichtig, zunächst einen guten Phänotyp – eine Beschreibung der Symptome und Krankheitszeichen – zu erfassen, bevor man zur Genotypisierung, also der genetischen Ursache, übergeht. Ohne eine gute Symptombeschreibung wird man keine korrekte Diagnose stellen können.

Zunächst müssen wir die Krankheitszeichen mit hochwertiger Bildgebung beschreiben. Wir sind ein OPHTARA-Zentrum für seltene Augenerkrankungen und haben die größte und präziseste Plattform für Augenbildgebung bei Kindern entwickelt – natürlich auch für Erwachsene, aber besonders für Kinder.

Die Bildgebung muss an Kinder angepasst sein. Wir benötigen handgeführte Geräte und ein einfaches, schnelles Diagnosesystem. Beispielsweise haben wir kinderfreundliche OCT-Geräte (Optische Kohärenztomographie), die handgehalten sind.

Wir setzen auch ultraweitwinklige retinale Funduskopie-Systeme ein. Diese Diagnosewerkzeuge sind entscheidend für eine gute Diagnose seltener Augenerkrankungen. Nach einer soliden Phänotypdiagnose benötigen wir die Genotypisierung, um die Ursache zu finden.

Dafür brauchen wir Genetiker – sowohl klinische als auch Molekulargenetiker. Ich leite eine Plattform namens Sequoia für Whole-Genome-Sequenzierung und arbeite mit Professor Sophie Valleix in der Molekulargenetik zusammen.

Wir befassen uns mit Erkrankungen des vorderen Augenabschnitts und vorderen Segmentdysgenesien, aber auch mit Netzhauterkrankungen. Zunächst führen wir NGS-Sequenzierung (Next-Generation Sequencing) durch, die typischerweise 200 Gene abdeckt, die bei seltenen genetischen Augenerkrankungen betroffen sind.

Falls die NGS-Sequenzierung keine klaren Ergebnisse liefert, gehen wir zur Whole-Genome-Sequenzierung über. Diese genetische Testplattform heißt Sequoia und ist sehr spezifisch. Wir halten multidisziplinäre Besprechungen ab, um die zu diagnostizierenden Kinder auszuwählen.

Dann nutzen wir diese NGS-Plattform und gegebenenfalls die Whole-Genome-Sequenzierung. Das ist sehr interessant, denn etwa 30 % der Netzhauterkrankungen lassen sich durch NGS-Sequenzierung aufklären. Bei einigen Pathologien wie Aniridie sind sogar bis zu 90 % der Fälle lösbar, da PAX6-Mutationen durch NGS identifiziert werden können.

Für andere seltene Augenerkrankungen sind jedoch umfangreichere Untersuchungen nötig. Wir können neue betroffene Gene und Mutationen entdecken, die seltene Augenerkrankungen verursachen. Das macht die Sache so spannend.

Bei Aniridie haben wir beispielsweise die ITPR1-Mutation entdeckt, die mit dem Gillespie-Syndrom assoziiert ist. Das ist eine sehr recente Entdeckung im Bereich der Aniridie-Gene – also hochinteressant.

Zusammenfassend ist ein guter Phänotyp mit spezifischer Bildgebung essenziell, um seltene Augenstörungen bei Kindern zu diagnostizieren. Danach kann man zur Genotypisierung übergehen. Man kann Whole-Genome-Sequenzierung durchführen, und die Kosten sinken kontinuierlich.

Dr. Anton Titov, MD: Vermutlich haben Eltern mit pädiatrischen Patienten, die Ihr tertiäres spezialisiertes Augenzentrum aufsuchen, bereits mehrere Ärzte konsultiert, ohne dass die Diagnose gestellt wurde. Oder die Kinder erhielten eine häufigere, aber möglicherweise falsche Diagnose.

Wie finden diese jungen Patienten schließlich zu Ihnen? Liegt es an der Initiative der Eltern? Oder an der Überweisung durch Augenärzte? Was passiert häufiger?

Dr. Dominique Bremond-Gignac, MD: Viele Patienten werden einfach zu uns überwiesen. Manchmal reicht das aber nicht aus. Wir arbeiten mit Vereinigungen für seltene Augenerkrankungen zusammen – das ist sehr wichtig.

Ich bin beispielsweise Präsidentin des Wissenschaftlichen Ausschusses von Aniridia Europe und auch Präsidentin der französischen Vereinigung für seltene Augenerkrankungen. Durch die Zusammenarbeit mit diesen Vereinigungen können Patienten die Zentren erreichen. Wir können Informationen verbreiten.

Es ist auch wichtig, klinische Leitlinien zu seltenen Augenerkrankungen zu erstellen. Diese sind nützlich für Hausärzte, aber auch für Patienten. Das ist sehr wichtig.

Bei Aniridie benötigen Patienten beispielsweise konservierungsmittelfreie Augentropfen. Für Hausärzte ist das nicht immer offensichtlich. Wenn sie die klinischen Leitlinien konsultieren, können sie dies nachlesen und wissen Bescheid.

Anschließend können sie an ein OPHTARA-spezialisiertes Augenzentrum überweisen. Zumindest verfügen sie dann über Wissen zu seltenen Augenerkrankungen, was wertvoll ist. Daher ist die Verbreitung von Informationen über seltene genetische Augenerkrankungen ein wichtiger Punkt.

Das ist patientengesteuerte Gesundheitsversorgung, denn letztendlich sind die Patienten für ihre Gesundheit verantwortlich. Auch wenn es manchmal bequem ist, die Verantwortung auf den Arzt abzuwälzen, sollte ein Patient probably einen Blick auf die für seine Erkrankung relevanten klinischen Leitlinien werfen. Genau.