Präzisionsmedizin bei Kinderleukämie: MRD-Testung und zielgerichtete Therapien

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• Präzisionsmedizin vs. personalisierte Medizin
• Minimale Resterkrankung (MRD)
• MRD-gesteuerte Therapieentscheidungen
• Beispiele zielgerichteter Therapien
• Zukunft der Präzisionsmedizin
• Reduktion der Behandlungstoxizität

Präzisionsmedizin vs. personalisierte Medizin

Dr. Shai Izraeli, MD, betont einen wichtigen Unterschied in der modernen onkologischen Terminologie und bevorzugt den Begriff "Präzisionsmedizin" gegenüber der geläufigeren "personalisierten Medizin". Seiner Ansicht nach war medizinische Behandlung stets auf den einzelnen Patienten zugeschnitten – eine Praxis, die bis in die Antike zurückreicht. Die eigentliche Revolution liege vielmehr in der durch Genomtechnologie gewonnenen Präzision, die es Onkologen ermöglicht, die Therapie von Kinderleukämie mit bisher unerreichter Genauigkeit an die spezifischen biologischen Eigenschaften des Tumors anzupassen.

Minimale Resterkrankung (MRD)

Minimale Resterkrankung (MRD) bezeichnet die geringe Anzahl von Leukämiezellen, die nach einer erfolgreichen Behandlung im Knochenmark verbleiben – also in einer Phase, in der der Krebs mikroskopisch nicht mehr nachweisbar ist. Dr. Shai Izraeli, MD, erläutert, dass diese verbliebenen Zellen für Rückfälle verantwortlich sind, wenn die Therapie zu früh beendet wird. Die Einführung der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) hat einen Paradigmenwechsel bewirkt: Kliniker können heute eine einzelne Krebszelle unter 10.000 bis einer Million gesunder Zellen erkennen. Diese hochempfindliche Messung der MRD ist ein Grundpfeiler der Präzisionsmedizin in der pädiatrischen Onkologie.

MRD-gesteuerte Therapieentscheidungen

Die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung beeinflusst unmittelbar kritische Therapieentscheidungen bei Kindern mit Leukämie. Dr. Shai Izraeli, MD, skizziert den typischen Ablauf: Spricht ein Patient auf die initiale Chemotherapie so gut an, dass keine MRD nachweisbar ist, kann eine weniger intensive und weniger toxische Folgetherapie ausreichen. Umgekehrt deutet ein signifikanter MRD-Spiegel – etwa eine Leukämiezelle pro 1.000 normale Zellen – auf die Notwendigkeit einer aggressiveren Behandlung hin. Bleibt die MRD trotz intensivierter Therapie hoch, kann eine Knochenmarktransplantation erforderlich sein – ein hochtoxischer Eingriff, der heute Hochrisikofällen vorbehalten ist.

Beispiele zielgerichteter Therapien

Präzisionsmedizin umfasst auch die Entwicklung von Medikamenten, die gezielt genetische Abnormalitäten der Leukämie angreifen. Dr. Shai Izraeli, MD, nennt die BCR-ABL-Genaberration, die mit Wirkstoffen wie Imatinib (Gleevec) gezielt behandelt werden kann. Vor dieser zielgerichteten Therapie war die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) mit BCR-ABL fast immer tödlich und erforderte eine Knochenmarktransplantation für jede Überlebenschance. Heute heilt die Kombination von Imatinib mit Chemotherapie etwa 60% dieser Kinder ohne Transplantation. Dr. Izraeli verweist auch auf die Philadelphia-ähnliche Leukämie, einen weiteren Subtyp bei Kindern mit Down-Syndrom, bei dem neuere zielgerichtete Therapien vielversprechende Ergebnisse zeigen.

Zukunft der Präzisionsmedizin

Dr. Shai Izraeli, MD, ist überzeugt, dass wir am Beginn des Zeitalters der Präzisionsmedizin zur Heilung von Kinderleukämie stehen. Er erwartet, dass technologische Fortschritte bald die Detektion einer einzelnen Krebszelle unter einer Million normaler Zellen ermöglichen werden, was die Risikostratifizierung weiter verfeinert. Die fortlaufende Entdeckung neuer angreifbarer genetischer Läsionen und die Entwicklung entsprechender Medikamente – wie FLT3-Inhibitoren und antikörperbasierte Therapien – versprechen weitere Steigerungen der Heilungsraten bei gleichzeitiger Reduktion toxischer konventioneller Chemotherapie.

Reduktion der Behandlungstoxizität

Ein Hauptziel der Präzisionsmedizin bei pädiatrischer Leukämie ist die Verringerung der kurz- und langfristigen Behandlungstoxizität. Wie Dr. Shai Izraeli, MD, ausführt, minimiert der Einsatz von MRD zur Identifizierung von Patienten, die mit weniger Therapie geheilt werden können, direkt die Exposition gegenüber gefährlichen Chemotherapeutika. Dieser Ansatz bewahrt Kinder vor schweren Nebenwirkungen, Organschäden und Sekundärmalignomen im späteren Leben. Zudem eliminieren erfolgreiche zielgerichtete Therapien, die Knochenmarktransplantationen ersetzen oder überflüssig machen, die erhebliche Morbidität und Mortalität dieses Eingriffs und markieren einen monumentalen Fortschritt in der Patientenversorgung.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Personalisierte Medizin oder Präzisionsmedizin? Ein führender pädiatrischer Hämatologe und Onkologe erklärt den Unterschied in der modernen Leukämietherapie. Wie maximiert man die Effizienz der Leukämietherapie und minimiert Toxizität und Nebenwirkungen? Wir leben im Zeitalter der Präzisionsmedizin in der Krebsbehandlung.

Dr. Anton Titov, MD: Sie haben mehrere wichtige Übersichtsarbeiten zur Präzisionsmedizin bei pädiatrischer Leukämie mitverfasst. Man spricht auch von personalisierter Medizin bei der Behandlung von Kinderleukämie. Könnten Sie uns bitte erläutern, was es Neues in der Präzisionsmedizin bei pädiatrischer Leukämie gibt?

Dr. Shai Izraeli, MD: Gezielte Krebstherapie durch Präzisionsmedizin findet bereits statt. Vielleicht können wir in den nächsten 5-10 Jahren mit einer Heilung der Leukämie rechnen? Präzisionsmedizin ist sehr wichtig.

Dr. Shai Izraeli, MD: Zunächst danke ich für die Verwendung des Begriffs "Präzisionsmedizin". Denn der häufigste Begriff ist "personalisierte Medizin". Diesen Begriff mag ich nicht so sehr. Jede Behandlung ist personalisiert!

Genau! Den Begriff "personalisierte Medizin" mag ich nicht. Denn ich denke, dass seit der Zeit von Hippokrates – ich bin Jude, also seit der Zeit des Rambam. Rambam war Arzt. Er war einer der großen jüdischen Gelehrten in Ägypten vor vielen Jahren. Die Behandlung in der Medizin war immer personalisiert. Sie ist immer personalisiert.

Aber jetzt ist die Krebstherapie bei Kinderleukämie präziser. Bei Kinderleukämie gibt es zwei Aspekte der Präzisionsmedizin. Ein Aspekt wird bereits angewendet. Das ist sehr wichtig!

Wir haben jetzt die genomischen Technologien, um verbleibende Krebszellen zu identifizieren und zu quantifizieren. Lassen Sie es mich erklären. Die Diagnose einer Leukämie ist keine große Sache. Jeder kann Leukämie diagnostizieren. Man hat 100.000 Zellen, schaut ins Mikroskop und sieht viele Leukämiezellen.

Aber dann behandeln wir Leukämie mit Chemotherapie. Nach der Behandlung sind die Leukämiezellen unter dem Mikroskop nicht mehr sichtbar. Aber wir wissen, dass sie existieren.

Dr. Anton Titov, MD: Woher wissen wir, dass Leukämiezellen existieren?

Dr. Shai Izraeli, MD: Weil wir nach einem Monat Krebstherapie bei Kinderleukämie die Behandlung abbrechen könnten. Dann würde die Leukämie bei jedem Kind zurückkehren. Der Krebs würde bei jedem Erwachsenen mit Leukämie zurückkehren. Wir benötigen eine Langzeittherapie.

Wir haben jetzt sehr präzise Werkzeuge. Sie können jetzt eine Leukämiezelle unter 10.000 normalen Zellen identifizieren. Nächstes Jahr werden wir in der Lage sein, eine Krebszelle unter einer Million normaler Zellen zu finden. Wir werden Technologien wie die Next-Generation-Sequenzierung einsetzen.

Dr. Anton Titov, MD: Warum ist das wichtig?

Dr. Shai Izraeli, MD: Es ist wichtig, weil wir gelernt haben, die Leukämietherapie an diese messbaren, verbleibenden Krebszellen anzupassen. Das wird minimale Resterkrankung (MRD) genannt. Dies sind Leukämiezellen, die nach der Krebstherapie zurückbleiben.

Wir messen die Menge dieser residuellen Leukämie nach einem Monat. Wir könnten feststellen, dass wir überhaupt keine Leukämiezellen finden. Unsere diagnostischen Tests haben eine Sensitivität von 1:10.000 Zellen, 1:100.000 oder 1:1 Million Zellen.

Aber das bedeutet nicht, dass es keine residuellen Leukämiezellen irgendwo im Körper gibt. Es bedeutet, dass der Patient hervorragend auf die Leukämietherapie angesprochen hat. Wir können jetzt weniger Chemotherapie geben.

Warum ist es wichtig, weniger Chemotherapie zu geben? Wegen der Toxizität, natürlich. Weniger Krebstherapie ist weniger gefährlich. Andererseits könnten wir bei demselben Patienten feststellen, dass nach der Leukämietherapie residuelle Krebszellen vorhanden sind.

Es könnte eine Leukämiezelle unter 1.000 normalen Zellen sein. Unter dem Mikroskop sind keine Krebszellen zu sehen. Aber durch diese genomischen Sequenzierungsmethoden wissen wir, dass wir einem Kind mit Leukämie mehr Leukämietherapie geben müssen.

Nach weiteren 2 oder 3 Monaten Leukämietherapie könnten wir immer noch feststellen, dass eine von every 1.000 Zellen eine Leukämiezelle ist. Dann müssen wir zu einer Knochenmarktransplantation übergehen. Das ist eine sehr toxische Therapie. Das ist eine Art der Präzisionsmedizin.

Wir können die Krebstherapie an die verbleibenden Leukämiezellen anpassen. Wir können verbleibende Leukämiezellen durch genomische Next-Generation-Sequenzierungs-Methoden [NGS] identifizieren.

Die zweite Art der Präzisionsmedizin ist die Entwicklung von Krebsmedikamenten, die gezielt die abnormalen Veränderungen angreifen. Gezielte Leukämietherapeutika zielen auf die abnormale genomische Veränderung in der Leukämiezelle ab.

Ein fantastisches Beispiel ist die chromosomale Abnormalität namens BCR-ABL. Sie wurde vor vielen Jahren entdeckt. Ich weiß nicht, warum die Entdeckung von BCR-ABL nicht den Nobelpreis erhalten hat. Einer der Entdecker der BCR-ABL-Molekularanomalie war Professor Eli Canaani. Er arbeitet am Weizmann-Institut hier in Israel.

Ein spezifisches Krebsmedikament wurde entwickelt. Es heißt Imatinib (Gleevec). Imatinib wurde zunächst für eine andere Art von Leukämie entwickelt. Es war die chronische myeloische Leukämie. Aber wir wussten, dass die akute lymphoblastische Leukämie mit BCR-ABL-Abnormalität tödlich verläuft.

Wir mussten bei jedem Kind mit akuter lymphoblastischer Leukämie eine Knochenmarktransplantation durchführen. Aber jetzt haben wir eine gezielte Krebstherapie. Es ist Imatinib (Gleevec) oder andere Krebsmedikamente in Kombination mit Chemotherapie.

Jetzt können wir etwa 60% der Kinder mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) heilen. Wir müssen keine Knochenmarktransplantation durchführen. Wir benötigen für viele von ihnen keine Knochenmarktransplantation mehr. 60% ist nicht viel.

Dr. Anton Titov, MD: Wir müssen die Leukämietherapie weiter verbessern.

Dr. Shai Izraeli, MD: Aber das ist ein Beispiel für gezielte Krebstherapie. Ich habe Ihnen gerade das Beispiel der Leukämie bei Kindern mit Down-Syndrom gegeben. Ein häufiger Typ von Leukämie bei Kindern mit Down-Syndrom ist diese. Es ist eine Philadelphia-ähnliche Chromosomenleukämie.

Diese Philadelphia-ähnlichen Leukämien weisen Abnormalitäten auf, die mit spezifischen Krebsmedikamenten gezielt behandelt werden können. Ich denke, wir stehen gerade am Anfang des Zeitalters der Präzisionsmedizin zur Heilung von Kinderleukämie.