Wie unterscheiden sich Alzheimer und Amyloidose? Was haben Sie gemeinsam? „Was macht Sie bei der Alzheimer-Krankheit dement? Was führt dazu, dass Sie Ihre kognitive Funktion verlieren? Es ist der Tod von Nervenzellen, der Tod von Zellen im Gehirn. Niemand weiß genau, was zum Absterben von Nervenzellen führt. Die Tatsache, dass das Amyloid vorhanden ist, ist eine interessante pathologische Assoziation. Es hängt mit der Krankheit zusammen. Es bedeutet nicht, dass es die Krankheit verursacht. Der weltweit führende Experte für die Behandlung von Amyloidose, Dr. Mark Pepys. Wie könnten Ihre Medikamente bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit wirken? Dr. Anton Titov, MD. Die Alzheimer-Krankheit ist eine ganz andere Krankheit als die systemische Amyloidose. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ich habe bis jetzt gesprochen. Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu Amyloid-Ablagerungen in der Hirnsubstanz. Das bekommt man bei systemischer Amyloidose nie. Sie können Amyloid bei systemischer Amyloidose in den Membranen haben, die das Gehirn umgeben. Amyloid lagert sich in den Blutgefäßen ab, die das Gehirn versorgen. Aber Sie haben es nicht wirklich in der Gehirnsubstanz. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Bei der Alzheimer-Krankheit kommt es zu Amyloid-Ablagerungen in der Hirnsubstanz. Aber sie sind mikroskopisch klein. Die Gesamtmenge an Amyloid im Gehirn bei der Alzheimer-Krankheit wird in Milligramm angegeben. Es ist eine kleine Anzahl von Milligramm, vielleicht 100 Milligramm. Sowas in der Art. Es ist absolut winzig! Dr. Anton Titov, MD. Bei klinisch manifestierten Menschen mit Alzheimer-Krankheit ist nur eine geringe Menge Amyloid vorhanden. Es ist eine sehr sehr kleine Menge Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit. Es gibt winzige mikroskopische Plaques. Sie werden kleine Amyloidablagerungen genannt. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Die Neuropathologen nennen sie Plaques. Es gibt andere abnormale Proteinstrukturen. Diese werden als neurofibrilläre Tangles bezeichnet. Sie sind nicht wirklich echtes Amyloid. Aber sie sind sehr ähnlich in Bezug auf die Methode, mit der Proteine ​​​​gefaltet werden, und so weiter. Dies sind die neuropathologischen Merkmale der Alzheimer-Krankheit. Aber sie sind sehr, sehr klein in Menge. In der Leber von jemandem mit systemischer Amyloidose können Sie 5 Kilogramm Amyloid haben. Es ist eine ganz andere Situation. 5 Kilogramm vs. mehrere Milligramm? Ja. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ich nenne die Alzheimer-Krankheit nicht "Amyloidose". In der Medizin ist es sehr wichtig, die Krankheit richtig zu benennen. Denn die Neurowissenschaftler und viele Biochemiker und Biophysiker arbeiten auf diesem Gebiet. Aber sie sind keine klinischen Ärzte. Sie verwenden Wörter auf sehr lockere Weise. Dies ist ein ziemlich umstrittenes Gebiet. Sie können ein klinischer Arzt sein, der sich um Patienten kümmert. Dr. Anton Titov, MD. Wie Sie die Dinge nennen, ist wirklich wichtig. Sie verwenden ein bestimmtes Wort, dies ist eine Diagnose und hat eine Behandlung. Dann verwenden Sie dasselbe Wort für jemand anderen, der eine andere Krankheit hat. Das erfordert eine ganz andere Behandlung. Es ist eine Katastrophe! Professor Dr. Mark Pepys, MD. Leider gibt es heutzutage eine Mode. Dies ist wahrscheinlich nicht zu überwinden. Dieser Einfluss der Grundlagenwissenschaftler hat sich bis zu einem gewissen Grad in die klinische Welt verirrt. Und die Leute nennen die Alzheimer-Krankheit, die Parkinson-Krankheit, die Huntington-Krankheit. Sie nennen diese Krankheiten "Amyloidose". Weil sie alle auf molekularer Ebene eine gewisse Ähnlichkeit aufweisen. Es gibt eine bestimmte Methode der abnormalen Proteinstrukturen. Aber sie sind keine Amyloidose. Bei der Huntington-Krankheit befindet sich das abnormale Zeug im Zellkern. Bei der Parkinson-Krankheit befindet sich Amyloid im Zytoplasma der Zelle. Bei der Alzheimer-Krankheit befindet sich Amyloid außerhalb der Zellen. Das ist gut bekannt. Es ist, als wäre Amyloidose woanders. Aber all diese Krankheiten sind völlig unterschiedlich. Sie sind anders als der Versuch, a Weitsprung auf der Erde, Weitsprung auf dem Mond und Weitsprung auf dem Mars. Diese sind aus offensichtlichen Gründen unterschiedlich: keine Atmosphäre, andere Gravitation. Aber die Umgebung innerhalb des Zellkerns, im Zytoplasma und außerhalb der Zelle ist völlig anders Professor Dr. Mark Pepys, MD Es ist sehr wichtig, diese Dinge nicht miteinander zu vermischen.Eine Vermischung bei dieser Methode ist sehr gefährlich. Auch bei einer systemischen Amyloidose kann man sich irren. Sie stellen bei einem Patienten die Diagnose AL-Amyloidose. Die Behandlung ist dann eine zytotoxische Chemotherapie. Dies kann den Patienten leicht töten. Chemotherapie für AL-Amyloidose tötet Patienten, weil sie sehr toxisch ist. Andere Patienten mit Amyloidose könnten eine Genmutation haben. Sie benötigen keine zytotoxische Chemotherapie. Diesen Fehler zu machen ist eine Katastrophe. Dr. Anton Titov, MD. Als Kliniker sind wir sehr sensibel für den richtigen Gebrauch von Wörtern. Das ist sehr wichtig. Es unterstreicht, dass eine korrekte Allgemeindiagnose „Amyloidose“, „Krebs dieses Organs“, nicht ausreicht. Es muss eine genaue und vollständige Diagnose vorliegen. Die Diagnose muss auf molekularer Ebene präzise sein. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Unbedingt! Weil es einen großen Unterschied in der Behandlung macht! Das tut es absolut! Das Problem ist, dass die Menschen jetzt auf die molekulare Ebene gegangen sind. Sie sagen, dass all diese Krankheiten durch falsch gefaltete Proteine ​​gekennzeichnet sind. Fehlgefaltete Proteine ​​aggregieren auf besondere Weise. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Sicher genug, diese Dinge sind da. Aber gerade bei der Alzheimer-Krankheit wissen wir nicht, ob die Amyloid-Plaques etwas mit Neurodegeneration zu tun haben. Dr. Anton Titov, MD. Was macht Sie bei der Alzheimer-Krankheit dement? Was führt dazu, dass Sie Ihre kognitive Funktion verlieren? Es ist der Tod von Nervenzellen, der Tod von Zellen im Gehirn. Wir wissen nicht, niemand weiß genau, was diese Nervenzellen zum Absterben bringt. Die Tatsache, dass das Amyloid vorhanden ist, ist eine interessante pathologische Assoziation. Es korreliert mit der Krankheit. Es bedeutet nicht, dass es die Krankheit verursacht. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir wissen, dass das Protein, das die Amyloidfibrillen bei der Alzheimer-Krankheit bildet. Es heißt Beta-Amyloid. Es stammt von einem Vorläuferprotein, das sich auf der Oberfläche von Nervenzellen befindet. Vorläuferprotein wird gespalten. Dieses kleine Fragment kommt heraus. Es aggregiert und bildet Amyloidablagerungen. Wir kennen diesen Weg vom sogenannten Amyloid-Vorläuferprotein zum A-beta. Es bildet Amyloidfibrillen. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir wissen, dass Amyloid Beta eng mit der Pathogenese der Alzheimer-Krankheit zusammenhängt. Weil es einige seltene Familien gibt, die Mutationen in diesem Protein haben. Es gibt andere Menschen, die Mutationen in den Enzymen haben, die dieses Protein verarbeiten. Wenn Sie eine dieser Mutationen haben, erhöht dies die Produktion des A-beta-Fragments. Diese Patienten bekommen eine erbliche früh einsetzende Alzheimer-Krankheit. Dieser Weg ist natürlich wichtig. Aber was genau die Nervenzellen tötet, ist noch nicht bekannt. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Daher halte ich im Moment weder die Alzheimer-Krankheit noch eine andere Krankheit für die Folge einer Amyloid-Ablagerung. Typ-2-Diabetes ist eine weitere Krankheit, bei der sich immer Amyloid in der Bauchspeicheldrüse ablagert. Die Bauchspeicheldrüse ist ein Zielorgan des Typ-2-Diabetes. Wir wissen nicht, ob diese lokalen Amyloidablagerungen tatsächlich die Krankheit verursachen oder nicht. Amyloidablagerungen sind in Größe und Menge sehr gering. Sie könnten nur Nebenprodukte, Nebenwirkungen oder ähnliches sein. Wir wissen es nicht. Dr. Anton Titov, MD. Das ist das erste, was dazu zu sagen ist. Kehren wir zu meinen Vorschlägen zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zurück. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ursprünglich wollte ich, dass der Körper bei der Alzheimer-Krankheit die Amyloid-Ablagerungen im Gehirn entfernt. Sie können das tun, indem Sie den SAP aus dem Gehirn entfernen. Sie können unsere niedermolekularen Medikamente verwenden. Ich finde das immer noch eine sehr gute Idee. Wir sind dabei, eine klinische Studie zu starten, um genau diese Therapie bei der Alzheimer-Krankheit zu testen. Das war die ursprüngliche Begründung. Möglicherweise finden Sie eine Behandlung, die das Amyloid bei Menschen mit Alzheimer-Krankheit aus dem Gehirn verschwinden lässt. Die Alzheimer-Krankheit schreitet nicht mehr fort. Oder es geht den Patienten auf wundersame Weise besser. Das ist sehr unwahrscheinlich, wenn Sie Gehirnzellen verloren haben. Sie können tote Neuronen nicht wirklich ersetzen. Professor Dr. Mark Pepys, MD.Man könnte zumindest das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in einem frühen Stadium aufhalten. Dann hätte es dramatische Auswirkungen auf das Krankheitsbild der Alzheimer-Krankheit. Eine Behandlung, die Amyloid entfernt, wäre eine gute Sache, um eine „Ja“- oder „Nein“-Hypothese zu beweisen . Ob die Amyloid-Ablagerungen selbst den Schaden bei der Alzheimer-Krankheit anrichten. Aber bisher hat noch niemand eine solche Behandlung der Alzheimer-Krankheit bekommen. Dr. Anton Titov, MD. Es gab verschiedene Versuche, Antikörper gegen A-beta einzusetzen. Antikörper könnten im Gehirn bewirken, was ich mit systemischer Amyloidose in anderen Organen erfolgreich getan habe. Milliarden von Dollar wurden für klinische Studien zur Alzheimer-Krankheit ausgegeben. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Sie hatten noch keinen Erfolg. In letzter Zeit gibt es einige möglicherweise vielversprechende Ergebnisse. Manchmal nehmen Sie Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit, die früh behandelt werden. Dann sieht es vielversprechend aus. Vielleicht gibt es ein Signal dafür, dass es den Patienten mit der entsprechenden Antikörpergabe besser gehen könnte. Aber bewiesen ist es noch lange nicht. Die meisten dieser Behandlungen der Alzheimer-Krankheit scheiterten aufgrund mangelnder Wirksamkeit oder aufgrund von Toxizität. Meine Behandlungsmethode der Alzheimer-Krankheit ist anders. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ich habe ein Medikament, das SAP vollständig entfernt. Es entfernt SAP-Protein mehr oder weniger vollständig aus dem Blut. SAP wird nur in der Leber hergestellt. Es gibt SAP im Gehirn. Es ist normalerweise in einer sehr geringen Konzentration vorhanden. Ein Tausendstel der Konzentration, die es im Blutkreislauf hat. Aber das Entfernen des gesamten SAP aus dem Blut führt dazu, dass alles aus dem Gehirn entfernt wird. Wir haben eine vorläufige Studie an 5 Patienten mit Alzheimer-Krankheit durchgeführt. Sie hatten unsere Medikamente drei Monate lang. Es entfernte vollständig den gesamten SAP aus der Zerebrospinalflüssigkeit. CSF badet das Gehirn. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Kürzlich haben wir Tierversuche durchgeführt. Wir haben ein Modell der Alzheimer-Krankheit mit Amyloid im Gehirn. Wir zeigen, dass unser Medikament das gesamte SAP aus diesen Amyloidablagerungen im Gehirn entfernt. Es gibt sehr starke Beweise dafür, dass das Medikament biochemisch wirksam das tut, was wir wollen. Unser Medikament entfernt das SAP aus den Amyloidablagerungen im Gehirn. Das ist ein Weg, um ein Medikament zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit herzustellen. Das ist jetzt eine alte Idee für mich. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Diese Idee habe ich seit 20 Jahren. Jetzt sind wir kurz davor, es zu testen. Aber inzwischen haben mehrere andere Labore gezeigt, dass menschliches SAP tatsächlich toxisch für Gehirnneuronen ist. Dr. Anton Titov, MD. Manchmal züchtet man zerebrale Neuronen in einer Gewebekultur. Sie setzen Neuronen menschlichem SAP aus. Dann sterben Neuronen. Als ich diese Forschungsartikel über die Alzheimer-Krankheit ursprünglich sah, sahen sie sehr interessant aus. Als ich die Zeitungen las, war ich weniger überzeugt. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Ich war nicht von der Reinheit des verwendeten Proteins überzeugt. Sie verwendeten kommerziell gekaufte Proteine. Dies kann authentisch sein oder auch nicht, nicht rein. Wer weiß, wie man die Alzheimer-Krankheit behandelt. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Daher war ich ihnen gegenüber eher skeptisch. Warum würde das normale Blutprotein logischerweise Ihre Gehirnzellen töten? Es scheint ein bisschen seltsam! Aber die Tatsache ist dies. Wir können diese Beobachtungen wiederholen. Sie sind robust reproduzierbar. Menschliches SAP ist schlecht für zerebrale Neuronen. Neuronen sterben bei der Alzheimer-Krankheit. Das SAP-Protein bindet an Neuronen, es dringt in die Zellen ein, es dringt in den Zellkern ein. Die Zellen sterben dann durch einen Prozess namens Apoptose. Wir kennen die genauen molekularen Mechanismen noch nicht. Aber es ist eine reproduzierbare Beobachtung unter Verwendung von hochreinem SAP in pharmazeutischer Qualität. Dies haben wir einzigartig in unserem Labor. Dies ist nun eine zwingende zweite Rechtfertigung für unsere medikamentöse Behandlung, um dieses Protein aus dem Blut und aus dem Gehirn zu entfernen. Meine aktuelle Hypothese ist, dass SAP zur Bildung und Persistenz der Amyloid-Plaques bei der Alzheimer-Krankheit beiträgt. SAP ist auch schlecht für das Gehirn.Bei der Alzheimer-Krankheit haben Sie diese Amyloid-Plaques und die neurofibrillären Knäuel. All dies ist mit SAP beschichtet. Dr. Anton Titov, MD. Bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit gibt es eine abnormal erhöhte Menge an SAP im Gehirn. SAP ist schlecht für das Gehirn. Lass es uns loswerden! Das ist die Begründung unserer klinischen Studie. Dies wird jetzt vom National Institute for Health Research im Vereinigten Königreich finanziert. Professor Dr. Mark Pepys, MD. Wir werden 100 Patienten mit Alzheimer-Krankheit in einer placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studie untersuchen. Dies wird drei Jahre dauern. Wir werden sehen, ob es einen Einfluss auf alles hat, was bei der Alzheimer-Krankheit möglicherweise gemessen werden kann. Das tun wir.