Epigenetik beim kolorektalen Karzinom: Wie DNA-Methylierung Tumorsuppressorgene abschaltet

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• Was ist Epigenetik in der Krebsforschung?
• DNA-Methylierungsmechanismus erklärt
• CpG-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP) bei Kolonkarzinom
• MLH1-Gen-Entdeckung und Mikrosatelliteninstabilität
• Weitere methylierte Tumorsuppressorgene
• Klinische Implikationen für die Krebsdiagnostik
• Vollständiges Transkript

Was ist Epigenetik in der Krebsforschung?

Epigenetik beschreibt Veränderungen der Genexpression, die ohne Änderung der DNA-Sequenz selbst ablaufen. Dr. C. Richard Boland, MD, betont, dass epigenetische Modifikationen – obwohl genetische Mutationen in der Präzisionsmedizin mehr Beachtung finden – als Hauptschalter fungieren, die krebsrelevante Gene aktivieren oder deaktivieren. Diese Mechanismen spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten des kolorektalen Karzinoms.

DNA-Methylierungsmechanismus erklärt

Der wichtigste epigenetische Mechanismus ist die DNA-Methylierung an CpG-Stellen – Sequenzen, bei denen Cytosin (C) und Guanin (G) durch eine Phosphodiesterbindung (p) verbunden sind. Dr. C. Boland, MD, erläutert, dass die Methylierung von Cytosin in diesen Promotorregionen die DNA-Struktur verändert und Gene effektiv in eine "Aus"-Position zwingt. Während das gezielte Abschalten bestimmter Gene normal ist, kann übermäßige Methylierung aufgrund von Entzündungen oder anderen Faktoren Tumorsuppressorgene gefährlich unterdrücken.

CpG-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP) bei Kolonkarzinom

Wenn abnormale DNA-Methylierungsmuster mehrere Tumorsuppressorgene gleichzeitig abschalten, entsteht der sogenannte CpG-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP). Dr. C. Richard Boland, MD, weist darauf hin, dass dieses Phänomen wahrscheinlich 30–40 % aller Krebserkrankungen antreibt. Beim kolorektalen Karzinom repräsentiert CIMP einen eigenständigen molekularen Signalweg, der sich von der klassischen mutationsbedingten Karzinogenese unterscheidet.

MLH1-Gen-Entdeckung und Mikrosatelliteninstabilität

Ein Durchbruch gelang, als Dr. Bolands Team untersuchte, warum 15 % der Kolonkarzinome Mikrosatelliteninstabilität (MSI) aufwiesen – ein Merkmal des Lynch-Syndroms –, aber nur 3 % tatsächlich diese erbliche Veranlagung hatten. Sie fanden heraus, dass 12 % der Fälle auf die methylierungsbedingte Abschaltung des DNA-Reparaturgens MLH1 zurückgingen. Diese epigenetische Veränderung erzeugt MSI ohne zugrundeliegende genetische Mutationen und zeigt, wie Methylierung allein erbliche Krebsmuster nachahmen kann.

Weitere methylierte Tumorsuppressorgene

Neben MLH1 identifizierte die Forschung von Dr. C. Richard Boland, MD weitere Tumorsuppressorgene, die bei kolorektalem Karzinom häufig durch Methylierung stillgelegt werden, darunter das P16-Gen. Diese Erkenntnisse erweiterten das Verständnis, wie epigenetische Veränderungen mit genetischen Mutationen zusammenwirken, um die Krebsentwicklung über mehrere parallele Signalwege voranzutreiben.

Klinische Implikationen für die Krebsdiagnostik

Die Entdeckung von CIMP und methylierungsbedingter MSI hat erhebliche diagnostische Auswirkungen. Dr. C. Boland, MD betont, dass epigenetische Tests heute zwischen dem hereditären Lynch-Syndrom und der sporadischen, methylierungsinduzierten MSI bei Patienten mit kolorektalem Karzinom unterscheiden können. Diese präzise Differenzierung ermöglicht gezieltes Screening für Patienten und ihre Familien und eröffnet neue Wege für maßgeschneiderte epigenetische Therapien.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Mutationen in Tumoren stehen im Fokus, wenn wir über Präzisionsmedizin sprechen. Doch eine andere Art genetischer Veränderung in Tumoren spielt eine ebenso wichtige Rolle bei der Krebsentstehung und -progression. Was ist Epigenetik? Wie erhöht DNA-Methylierung in Tumoren und bei Patienten das Krebsrisiko?

Ein führender Experte für die Genetik des kolorektalen Karzinoms erläutert das Kolonkarzinom.

Dr. C. Boland, MD: Krebsgenetik und -genomik treiben die Revolution in der Krebsdiagnostik und -behandlung voran – die Präzisionsmedizin. Die meiste Aufmerksamkeit gilt Mutationen in tumorbildenden Genen. Ich selbst habe intensiv eine andere Hauptform genetischer Veränderung beim kolorektalen Karzinom erforscht: die Epigenetik.

Epigenetische Mechanismen fungieren als Ein-Aus-Hauptschalter für krebsfördernde oder krebshemmende Gene. Daher sind sie für die Entstehung und das Fortschreiten des Kolonkarzinoms von großer Bedeutung.

Dr. Anton Titov, MD: Welche sind die wichtigsten epigenetischen Faktoren beim kolorektalen Karzinom? Wie helfen epigenetische Informationen, Kolonkarzinom zu verhindern, zu diagnostizieren und zu behandeln?

Dr. C. Boland, MD: Epigenetik befasst sich mit Veränderungen der Genexpression, die ohne Änderung der DNA-Sequenz ablaufen. Das erste entdeckte epigenetische Phänomen war die DNA-Methylierung.

Es gibt DNA-Sequenzen, die aus vielen "C"- und "G"-Nukleotiden bestehen. Diese werden "CpG"-Stellen genannt. "C" steht für Cytosin, "P" für die Phosphodiesterbindung und "G" für Guanin. Die meisten CpG-Stellen wurden aus dem Genom entfernt. Die verbliebenen befinden sich hauptsächlich in den Promotorregionen von Genen.

Der Promotor ist der Teil eines Gens, der seine Aktivierung einleitet. Ein Methylierungsschritt am Cytosin kann stattfinden und wird streng reguliert. Wenn viele der Cytosine in den CpG-Stellen methyliert werden, verändert dies die DNA-Struktur. Dadurch wird der Promotor des Gens deaktiviert.

Dieser Ein-Aus-Schalter bleibt dann in der AUS-Position blockiert und schaltet das Gen ab. Bestimmte Gene werden für normale physiologische Prozesse abgeschaltet – die meisten Gene werden in den meisten Zellen nicht benötigt.

Manchmal führt eine übermäßige Entzündung zu exzessiver DNA-Methylierung. Meist kennen wir die Gründe nicht. Aber in bestimmten Situationen wird die DNA-Methylierung übermäßig und beginnt, Gene abzuschalten, die die Zelle für ein gesundes Funktionieren braucht.

Wenn das passiert, können Tumorsuppressorgene deaktiviert werden, und Krebs kann entstehen, indem eine ganze Reihe von Tumorsuppressorgenen abgeschaltet wird. Wir nennen dies den "CpG-Insel-Methylator-Phänotyp" oder "CIMP". Diese abnormale DNA-Methylierung treibt wahrscheinlich 30 bis 40 % aller Krebserkrankungen an.

Wir wurden auf die Bedeutung von CIMP aufmerksam, als wir das Lynch-Syndrom (hereditäres kolorektales Karzinom) untersuchten. Wir fanden, dass 15 % aller Kolonkarzinome Mikrosatelliteninstabilität aufwiesen – mit anderen Worten, sie zeigten Merkmale von Lynch-Syndrom-Kolorektalkarzinomen.

Aber wir wussten, dass nicht 15 % aller Kolonkarzinompatienten das Lynch-Syndrom haben konnten. Wir stellten fest, dass von diesen 15 % der kolorektalen Karzinome mit Mikrosatelliteninstabilität nur etwa 3 % das Lynch-Syndrom hatten. Weitere 12 % wiesen eine Methylierung und Abschaltung eines der DNA-Reparaturgene auf – speziell des MLH1-Gens.

Dieser Kolonkarzinom-Tumor hat nicht nur extensive Methylierung und entspricht dem CIMP-Typ. Nachdem diese Genmethylierung über mehrere Jahre hinweg – vermutlich zufällig – auftritt, werden beide Allele des MLH1-Gens methyliert und abgeschaltet. Dadurch entsteht zusätzlich zur Genmethylierung eine Mikrosatelliteninstabilität.

Die Entdeckung der Rolle des MLH1-Gens war wahrscheinlich der erste große Schritt zum Verständnis der Methylierung beim Kolonkarzinom. Dann fanden wir andere Tumorsuppressorgene, wie das P16-Gen und weitere, die in Krebs häufig methyliert waren.

Das war ein großer Teil der epigenetischen Krebsforschung – die Untersuchung der Genmethylierung.