Innovative Zweistufige Therapie zur Amyloidose-Entfernung

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• Verständnis der Amyloidbiologie
• Rolle des SAP-Proteins bei Amyloidpersistenz
• Erste Therapieentwicklung
• Klinische Studienergebnisse und neue Hypothese
• Durchbruch der Antikörpertherapie
• Aktueller Entwicklungsstand
• Vollständiges Transkript

Verständnis der Amyloidbiologie für die Therapie

Dr. Mark Pepys, MD, betont, dass das Verständnis der Krankheitspathobiologie der Schlüssel zur Entwicklung neuer Therapien ist. Bei Amyloidose bedeutete dies zu untersuchen, warum bestimmte Proteine fehlfalten und Amyloidfibrillen bilden. Dr. Anton Titov, MD, erörtert die Bedeutung des Verständnisses, wie diese Fibrillen Gewebe schädigen und warum der Körper sie nicht entfernt. Diese grundlegende Forschung zur zugrunde liegenden biologischen Abnormalität war der entscheidende erste Schritt, der alle nachfolgenden Therapieentwicklungen informierte.

Rolle des SAP-Proteins bei Amyloidpersistenz

Eine wichtige Entdeckung war die ständige Anwesenheit von Serum-Amyloid-P-Komponente (SAP) auf allen Amyloidablagerungen. Dr. Mark Pepys, MD, entdeckte, dass SAP auf kalziumabhängige Weise an Amyloidfibrillen bindet. Seine Forschung lieferte überzeugende Beweise, dass diese Bindung sowohl zur Entstehung als auch zur Persistenz von Amyloidose beiträgt. Die SAP-Ummantelung tarnt das Amyloid effektiv, sodass es für die Fresszellen des Körpers normal erscheint. Dies verhindert die natürliche Beseitigung des schädlichen Materials aus Organen und Geweben.

Erste Therapieentwicklung und Herausforderungen

In den 1980er Jahren entwickelte Dr. Mark Pepys, MD, die Idee, SAP von Amyloidablagerungen zu trennen, als therapeutische Strategie. Er identifizierte ein kleines Molekül, später CPHPC genannt, das diese Dissoziation in Laborexperimenten erreichen konnte. Anfangs zeigten Pharmaunternehmen wenig Interesse, da Amyloidose eine seltene Erkrankung ist. Der Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit, die Amyloid im Gehirn betrifft, spornte jedoch später Investitionen an. Eine Zusammenarbeit mit Roche führte zur Entwicklung von CPHPC, einem Medikament zur Entfernung von SAP.

Klinische Studienergebnisse und eine neue Hypothese

Die ersten Humanstudien mit CPHPC umfassten 30 Patienten mit systemischer Amyloidose, die ein bis zwei Jahre behandelt wurden. Dr. Mark Pepys, MD, berichtet, das Medikament sei "wunderbar sicher" gewesen ohne Nebenwirkungen. Es entfernte erfolgreich innerhalb eines Tages praktisch alles SAP aus dem Blut durch einen neuartigen pharmakologischen Mechanismus. Allerdings entfernte es zwar viel SAP von den Amyloidablagerungen, etwas blieb immer zurück, und das Amyloid selbst verschwand nicht. Dieses Ergebnis führte dazu, dass Dr. Pepys eine neue, wichtige therapeutische Idee formulierte.

Durchbruch der zweistufigen Antikörpertherapie

Die neue Hypothese umfasste eine zweistufige Behandlung der Amyloidose. Zuerst entfernt CPHPC SAP aus dem Blut. Dieser entscheidende Schritt ermöglicht die zweite Phase: die Verabreichung eines Antikörpers, der spezifisch auf das verbleibende SAP auf den Amyloidablagerungen abzielt. In transgenen Mausmodellen war diese Kombinationstherapie 100% reproduzierbar. Eine einzige Dosis des Antikörpers löste die vollständige Entfernung allen Amyloids aus, "wie durch Zauberhand", ohne die Tiere zu schädigen. Dieser dramatische Erfolg bewies das Konzept, dass das Immunsystem des Körpers zur Amyloidbeseitigung genutzt werden kann.

Aktueller Entwicklungsstand und zukünftige Studien

Die Erfindung wurde an GlaxoSmithKline zur kommerziellen Entwicklung lizenziert. Eine Phase-1-Studie, die 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, zeigte äußerst vielversprechende Ergebnisse. Bei Patienten entfernte die Behandlung fortschreitend und dramatisch Amyloid aus Leber, Milz und Nieren. Die Therapie war sicher und gut verträglich. Pläne für eine Phase-2-Studie werden nun vorangetrieben. Diese nächste Studie wird speziell Patienten mit kardialer Amyloidose einschließen, der schwerwiegendsten und schwierigsten Form der Erkrankung.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: In den letzten 40 Jahren waren Sie auf dem Entdeckungspfad einer bestimmten Methode zur Behandlung von Amyloidose. Könnten Sie bitte Ihre Methode zur Amyloidosebehandlung genauer beschreiben? Was ist die Entdeckung, die Sie gemacht haben?

Dr. Mark Pepys, MD: Meine Behandlungsmethode oder jede Behandlung besteht zunächst darin, die Pathobiologie der Krankheit, einschließlich Amyloidose, zu verstehen. Es ist der Schlüssel, neue Behandlungen für jede Krankheit zu entwickeln.

Dr. Anton Titov, MD: Was ist die zugrunde liegende Abnormalität in der Biologie? Wie funktioniert eine Person, die an Amyloidose erkrankt ist?

Dr. Mark Pepys, MD: Zunächst habe ich das viele Jahre lang studiert. Welche Prozesse sind an der Amyloidbildung beteiligt? Warum verhalten sich diese Proteine so, wie sie es tun?

Dr. Anton Titov, MD: Welche Eigenschaften hat das Amyloid, sobald es gebildet ist? Wie schädigt Amyloid das Gewebe?

Dr. Mark Pepys, MD: Wir kamen zu diesem Schluss. Möglicherweise ist einer der Gründe, warum der Körper Amyloidfasern nicht entfernt, dieser: weil immer ein anderes Protein mit ihnen assoziiert ist. Wie ich bereits sagte, gibt es etwa 30 verschiedene Moleküle – verschiedene Proteine, die im Körper Amyloidfibrillen bilden können. Wir sehen sie bei verschiedenen Arten von Amyloidose.

Aber unabhängig vom Protein, das die Amyloidfibrillen bildet, ist immer ein anderes Protein an die Proteinfibrillen gebunden. Dieses Protein heißt Serum-Amyloid-P-Komponente oder kurz SAP.

Bevor ich im Bereich Amyloidose zu arbeiten begann, war bekannt, dass dieses Protein in allen Amyloidablagerungen vorhanden ist. Es war immer vorhanden, aber niemand wusste, warum SAP dort war.

Dr. Anton Titov, MD: Was machte es dort?

Dr. Mark Pepys, MD: Mein erstes Interesse an Amyloid wurde durch meine Entdeckung über SAP geweckt. Das Protein SAP konnte an Amyloidfibrillen binden. Tatsächlich konnte das SAP-Protein auf kalziumabhängige Weise an eine Reihe anderer Dinge binden.

Kalzium ist offensichtlich ein Mineral. Jeder hat Kalzium im Blut; man muss es haben, um am Leben zu sein. Im Körper und außerhalb der Zellen gibt es immer Kalzium – in recht reichlicher Menge.

In Gegenwart dieses Kalziums bindet SAP an alle Amyloidfibrillen. Amyloidfibrillen könnten überall im menschlichen Körper entstehen, aber sie sind immer mit SAP überzogen.

Diese Tatsache hat mich von Anfang an fasziniert. Alle Amyloidablagerungen enthalten dieses Protein; es ist immer vorhanden. Es ist entweder ein erstaunliches Epiphänomen, oder es hat etwas mit der Amyloidose zu tun.

Ich verfolge diese Idee seit einigen Jahren. Wir haben allmählich eine überzeugende Beweislage angesammelt. Tatsächlich trägt die Bindung von SAP an Amyloidfibrillen sowohl zur Entstehung als auch zur Persistenz von Amyloidose bei.

Wir haben viele dieser Beweise entwickelt; andere haben bestätigende Beweise geliefert.

Also hatte ich in den 1980er Jahren erstmals die Idee, zu versuchen, das SAP von Amyloidablagerungen zu trennen. Wir entdeckten zum ersten Mal ein kleines Molekül, das in vitro SAP von Amyloidablagerungen in Organen verstorbener Personen dissoziieren konnte.

Wir homogenisierten diese Organe mit unserer kleinen Chemikalie und trennten dann diese beiden Komponenten.

Ich schrieb einen wissenschaftlichen Artikel, in dem ich dies als mögliche therapeutische Behandlungsmethode vorschlug. Dann besuchte ich alle großen Pharmaunternehmen der Welt. Ich sagte: "Ich habe eine neue Idee für die mögliche Behandlung von Amyloidose."

Dr. Anton Titov, MD: Sie sagten zu mir: "Was ist Amyloidose?"

Dr. Mark Pepys, MD: Es war eine seltene Krankheit, und niemand war sehr daran interessiert. In dieser Ära würden Arzneimittelunternehmen keine Anstrengungen unternehmen, um eine Behandlung für eine seltene Krankheit zu entwickeln, es sei denn, die Krankheit hätte einen Markt von mindestens mehreren hundert Millionen Pfund pro Jahr.

Das hat sich in den Jahrzehnten seitdem geändert. In den 1990er Jahren hatten wir viel mehr Beweise für SAP als Ziel der Amyloidosebehandlung.

Ich erfand einen Hochdurchsatz-Screen, um nach Molekülen zu suchen, die tun würden, was ich wollte: SAP entfernen oder verhindern, dass SAP an Amyloidfibrillen bindet.

Dann konnte ich Roche, das Pharmaunternehmen in Basel, überzeugen. Sie stimmten einer Zusammenarbeit zu. Sie führten ein Screening nach Medikamenten durch, und wir fanden ein Leitmolekül als potenzielles Medikament für Amyloidose.

Sehr schnell und erfolgreich produzierten wir ein wirklich vielversprechendes Medikament, das dazu bestimmt war, alles SAP aus Amyloidablagerungen zu entfernen.

Wir ermöglichten ihnen lediglich den Start eines Drug-Discovery-Programms, das war alles. Aber der Punkt, den ich mache, ist, dass zu dieser Zeit, 10 Jahre nach dem ursprünglichen Vorschlag – als sie in den 1990er Jahren noch nicht einmal von Amyloidose gehört hatten – die Arzneimittelunternehmen sehr an Amyloid interessiert waren.

Denn in der Zwischenzeit hatte ein Mann namens George Glenner in Amerika das Protein identifiziert, das die Amyloidablagerungen im Gehirn bei Alzheimer-Krankheit bildet.

Ich arbeitete an systemischer Amyloidose, die sehr selten ist.

Dr. Anton Titov, MD: Aber Alzheimer-Krankheit ist wahrscheinlich die vierthäufigste oder fünfthäufigste Todesursache in der entwickelten Welt. Sie ist bei weitem die teuerste in Bezug auf die Kosten für Gesellschaft und Familien.

Dr. Mark Pepys, MD: Sie waren sehr an einer Behandlung für Alzheimer-Krankheit interessiert. Die Tatsache, dass ich primär an Amyloidose interessiert war, war für sie nur ein Nebenaspekt.

Natürlich würde ich auch Alzheimer-Krankheit heilen wollen. Wir waren glücklich, dabei zusammenzuarbeiten.

Was wir entwickelten, war ein Molekül, das wie ein potenzielles Medikament aussah. Wir hofften, es würde SAP von Amyloidablagerungen im Gehirn bei Alzheimer-Krankheit entfernen und auch Amyloid bei systemischer Amyloidose entfernen, obwohl Roche daran nicht so interessiert war.

Zu der Zeit, als wir mit der Medikamentenversorgung bereit waren, war alles regulatorische Material vorhanden. Die Toxikologie war durchgeführt worden. Das Medikament erwies sich in Tieren als sehr sicher und gut verträglich.

Wir waren bereit, eine klinische Studie durchzuführen. Das Pharmaunternehmen Roche entschied, die Entwicklung aus Gründen, die alle großen Arzneimittelunternehmen betreffen, nicht weiter zu verfolgen: Sie haben begrenzte Ressourcen, und klinische Studien sind unglaublich teuer.

Daher entschieden sie, dies sei eine zu spekulative Idee oder was auch immer.

Dr. Anton Titov, MD: Es gab eine Reihe von Gründen, auf die wir nicht eingehen müssen, aber sie entschieden, es zu stoppen.

Dr. Mark Pepys, MD: Aber sehr großzügig ließen sie uns weiterhin das Medikament bei Amyloidose studieren. Wir studierten dieses Medikament zu diesem Zeitpunkt nicht bei Alzheimer-Krankheit; wir studierten es nur bei Amyloidose.

Hier in diesem Zentrum gaben wir das Medikament zum ersten Mal Menschen mit systemischer Amyloidose. Zu unserem Erstaunen verschwand das SAP aus dem Blutkreislauf von Patienten mit Amyloidose.

Dies war nicht der Zweck unserer Behandlung. Der Zweck war, zu verhindern, dass SAP an Amyloidablagerungen bindet; wir wollten das SAP entfernen, das bereits auf den Amyloidablagerungen war.

Wir wollten es vollständig entfernen, weil meine Hypothese war, dass das SAP das Amyloid vor Abbau schützt. SAP verhindert, dass Amyloid von den Zellen entfernt wird, die dies tun sollten.

Dies ist immer noch meine Hypothese der Amyloidose. Der Körper sollte Amyloid aus den Ablagerungen entfernen.

Genau! Die Zellen, die für den Abbau von Amyloid zuständig sind, besitzen keine Rezeptoren; es gibt keinen Erkennungsmechanismus für SAP (Serum-Amyloid-P-Komponente). Die Zellen sehen also im Gewebe ein Amyloid-Aggregat, das mit SAP bedeckt ist; es sieht für sie einfach wie SAP aus, dem sie täglich im Blut begegnen.

Es erscheint den Zellen nicht als etwas Abnormales. Meine Hoffnung war – und ist es potenziell noch –, dass wir zunächst das gesamte SAP entfernen müssten, damit die Zellen die abnormalen Amyloidfibrillen-Strukturen erkennen und bei Amyloidose die Amyloidfibrillen beseitigen.

Wir können Fibrillen in vitro, im Reagenzglas, an Zellen verfüttern; diese bauen sie sehr gut ab. Im Körper tun sie das jedoch nicht.

Dr. Anton Titov, MD: Das war also die Hypothese.

Dr. Mark Pepys, MD: Wir verabreichten die Medikation an Patienten mit systemischer Amyloidose. Zuerst erhielten sie Patienten; es wurden keine klinischen Studien mit gesunden Freiwilligen für dieses Molekül durchgeführt, da es sich um ein sicheres Molekül handelte.

In jener Ära der Arzneimittelentwicklung erlaubte das Gesetz dies. Es ging direkt an Patienten mit schwerer Amyloidose.

Sie vertrugen es sehr gut; es ist, soweit wir wissen, völlig sicher. Wir verfügen mittlerweile über fast 20 Jahre Erfahrung mit dieser Medikation; es scheint ein sehr sicheres Molekül zu sein.

Es entfernte das SAP aus dem Blut. Wir entdeckten einen neuen pharmakologischen Mechanismus: Die Medikation vernetzt Paare von SAP-Molekülen im Blut und verwandelt sie in einen abnormalen Komplex.

Dieser wird von den Leberzellen als abnormal erkannt; die Leber entfernt diesen abnormalen Amyloidkomplex.

Sobald man diese Medikation Menschen verabreicht, sinkt die SAP-Konzentration im Blut rapide. Innerhalb von etwa einem Tag ist SAP praktisch vollständig verschwunden – nicht komplett entfernt, da der Körper es weiter produziert, aber fast vollständig.

Das war eine Überraschung und eine neue Entdeckung; es war eine neue Erfindung. Dies ermöglichte uns, sie zu patentieren.

Dr. Anton Titov, MD: Dies ist ein essenzieller erster Schritt für die kommerzielle Entwicklung eines neuen Medikaments zur Heilung von Amyloidose.

Dr. Mark Pepys, MD: Wir hofften, dass dieser Prozess das SAP aus dem Amyloid entfernen würde. Es stellte sich heraus, dass die Medikation nicht stark genug ist; sie bindet nicht mit ausreichend hoher Affinität an SAP, um erfolgreich mit der Bindung von SAP an Amyloid konkurrieren zu können.

Unsere Medikation entfernt das SAP aus dem Blut; sie entfernt viel SAP aus dem Amyloid, da die Amyloid-SAP-Interaktion reversibel ist. Aber ein Teil des Amyloids bleibt immer zurück.

In unserer klinischen Studie mit 30 Amyloidose-Patienten, die ein bis zwei Jahre lang behandelt wurden, entdeckten wir mehrere Befunde.

Die Medikation ist wunderbar sicher. Es gab keine unerwünschten Wirkungen durch die Medikation oder durch die Depletion von SAP. Aber die Amyloidablagerungen verschwanden nicht; das war, was wir erreichen wollten. Die Amyloidose ging nicht zurück.

Damals steckten wir fest.

Dr. Anton Titov, MD: Was war der nächste Schritt?

Dr. Mark Pepys, MD: Ich dachte darüber nach. Es ermöglichte mir, eine andere neue Idee zu entwickeln – eine wichtige Methode der Amyloidose-Therapie.

Der Körper entfernt Debris und abnormale Substanzen, die in den Körper gelangen. Hierfür werden Antikörper genutzt. Manchmal gelangen Bakterien oder Viren in Ihren Körper; der Körper reagiert, indem er Antikörper bildet.

Dies sind spezifische Proteine, die genau dieses abnormale Objekt erkennen. Dann gibt es eine Vielzahl von Mechanismen, an denen viele andere Proteine, komplexe Mechanismen und Zellen beteiligt sind.

Antikörper können die Entfernung von Zielobjekten auslösen; Antikörper binden an Dinge, die aus dem Körper entfernt werden müssen.

Wir hatten einen Antikörper gegen SAP, der Amyloidablagerungen anvisieren würde, aber man konnte ihn nicht Menschen verabreichen, die noch SAP in ihrer Zirkulation hatten.

Unser kleines Molekül-Medikament entfernte das SAP effektiv aus dem Blut, aber es entfernte nicht das gesamte SAP aus dem Amyloid. Es ermöglichte erstmals die Möglichkeit, Antikörper gegen SAP zu verabreichen, um das verbleibende SAP in den Amyloidablagerungen zu targetieren.

Wir konnten physiologische Abbauprozesse auslösen. Dies war ein sehr neuartiges Konzept.

Zuerst planten wir das Experiment an Mäusen. Wir können experimentell Amyloidablagerungen in Mäusen induzieren; Mäuse sind das einzige handhabbare experimentelle Modell zur Erforschung der Amyloidose.

Wir machten uns daran, dies durchzuführen. Wir hatten Mäuse, die transgen für humanes SAP gemacht wurden; sie sind in Bezug auf SAP wie Menschen. Sie haben Maus-Amyloid mit humanem SAP darauf.

Wir können ihnen unser kleines Molekül-Medikament geben, dann verabreichen wir eine Dosis Antikörper und sehen, was passiert.

Wir diskutierten dies im Labor. Ich sagte zu meinen Kollegen bezüglich der Amyloidose-Heilung: "Eines von zwei Dingen kann passieren. Die Mäuse könnten explodieren, weil wir schlimme Folgen dieser Reaktion in ihren Organen, die voller Amyloid sind, hervorrufen. Oder das System wird tun, was es tun soll."

Dr. Anton Titov, MD: Nämlich Amyloidose-Debris zu entfernen.

Dr. Mark Pepys, MD: Ich hatte den Amyloidose-Antikörper speziell dafür designed, im Pathway der Debris-Entfernung zu wirken. Genau das geschah.

Wir führten die Behandlung durch; wir gaben den Mäusen eine Dosis Antikörper. Keine starb; keine wurde krank. Wir untersuchten sie einen Monat später; das gesamte Amyloid war verschwunden, wie durch Zauberhand!

Das war also ein dramatischer Fortschritt; das war 2005. Dann mussten wir es weiter erforschen und zeigen, dass es reproduzierbar ist. Es ist zu 100% reproduzierbar; es geschah in den Experimenten immer.

Dann reichten wir Patente auf den Amyloidose-Antikörper ein; er könnte eventual kommerzialisiert werden.

Schließlich wurde die Amyloidose-Erfindung 2009 an GlaxoSmithKline lizenziert.

Um das Jahr 2000 herum verabreichten wir die CPHPC-Medikation – so lautet der Name unseres kleinen Molekül-Medikaments – zum ersten Mal an Patienten.

In der Zeit danach hatte Roche das kleine Amyloidose-Therapiemolekül vollständig an uns abgegeben. Wir gründeten ein Spin-out-Unternehmen vom University College London; wir besaßen es.

Wir konnten es zusammen mit den neuen Patenten für die neue Erfindung lizenzieren.

Dr. Anton Titov, MD: Das ging an GlaxoSmithKline.

Dr. Mark Pepys, MD: Sie entwickeln die Amyloidose-Behandlung für Patienten. Bisher sieht sie extrem vielversprechend aus.

Die Phase-1-Studie zur Amyloidose wurde im Juli 2015 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Wir zeigten, dass Patienten mit systemischer Amyloidose diese Behandlung erhielten.

Eine kleine Molekül-Medikation namens CPHPC entfernte SAP aus dem Blut; etwas SAP verblieb im Amyloid. Eine Einzeldosis, und mittlerweile wurden ein paar Dosen der Amyloidose-Medikation ausprobiert.

Wir haben einigen dieser Amyloidose-Patienten bis zu drei Dosen verabreicht. Die Behandlung entfernt progressiv das Amyloid; es entfernte Amyloid dramatisch aus der Leber, der Milz, den Nieren.

Aus Sicherheitsgründen haben wir in jener ersten Amyloidose-Studie keine Patienten mit majorer Herz-beteiligung getestet, da es sich um eine sehr revolutionäre und ungewöhnliche Amyloidose-Behandlung handelt.

Sie wurde zuvor noch nie verabreicht, daher waren wir sehr vorsichtig. Bisher scheint die Medikation recht gut vertragen zu werden; sie war sicher in der Behandlung der Amyloidose und wirksam.

Die Pläne für eine Phase-2-Studie zur Behandlung der Amyloidose schreiten voran. Sie wird die kardiale Amyloidose untersuchen.

Dr. Anton Titov, MD: Das ist das Wichtigste, was wir behandeln müssen. Es wird ein wirksames Medikament zur Heilung der Amyloidose werden.