Genetik des Mesothelioms verstehen und das Potenzial für Früherkennung

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• Genetische Landschaft des Mesothelioms
• Häufige genetische Mutationen beim Mesotheliom
• BAP1-Tumorsyndrom und Risiko
• Bedeutung der Mutationsreihenfolge
• Herausforderungen bei der Früherkennung
• Zukünftige Präventionsstrategien
• Vollständiges Transkript

Genetische Landschaft des Mesothelioms

Dr. Dean Fennell, MD, gibt einen umfassenden Überblick über die genetische Landschaft des Mesothelioms. Er erläutert, dass die letzten Jahre ein besseres Verständnis der einzigartigen molekularen Signatur dieser Krebsart gebracht haben. Das Mesotheliom zeichnet sich durch eine relativ geringe Anzahl häufig veränderter Mutationen aus. Dieses genetische Profil unterscheidet es von vielen anderen Krebsarten. Dr. Fennell betont, dass dieses Wissen die Grundlage für alle aktuellen und zukünftigen Forschungen zu zielgerichteten Therapien und Früherkennungsmethoden bildet.

Häufige genetische Mutationen beim Mesotheliom

Dr. Dean Fennell, MD, nennt drei primäre genetische Veränderungen, die bei der überwiegenden Mehrheit der Mesotheliom-Patienten auftreten. Die erste betrifft das Gen BAP-1 (BRCA-assoziiertes Protein). Die zweite häufige Veränderung ist eine Kopienzahlvariation, die die Deletion der Gene CDKN2A und MTAP umfasst. Die dritte große Veränderung betrifft NF2, ein Mitglied des Hippo-Signalwegs. Diese drei genetischen Veränderungen bilden die Kernsignatur des Mesothelioms. Ihr Verständnis ist entscheidend für die Entwicklung zielgerichteter Behandlungsansätze.

BAP1-Tumorsyndrom und Risiko

Dr. Dean Fennell, MD, hebt die wichtige Arbeit von Dr. Michele Carbone zur Identifizierung des BAP1-Tumorsyndroms hervor. Eine Keimbahnmutation von BAP-1, die erstmals 2011 nachgewiesen wurde, erhöht das Mesotheliom-Risiko. Dieses Syndrom ist nicht nur mit Mesotheliom, sondern auch mit uvealen Melanomen und Nierenkrebs assoziiert. Dr. Fennell betont, dass es eine sehr seltene Patientengruppe betrifft. Die meisten Mesotheliome treten sporadisch durch Asbestexposition auf. Eine Keimbahn-BAP-1-Mutation erhöht jedoch signifikant die Wahrscheinlichkeit, an Mesotheliom zu erkranken, wenn man Asbest ausgesetzt ist.

Bedeutung der Mutationsreihenfolge

Dr. Dean Fennell, MD, weist auf einen kritischen Bereich der laufenden Forschung hin: die Reihenfolge der Mutationen bei der Mesotheliomentstehung. Das Verständnis der Abfolge genetischer Veränderungen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Behandlungen. Forscher arbeiten daran, die allerersten Mutationen zu identifizieren, die bei der Mesotheliombildung auftreten. Dieses Wissen würde helfen, die Verwundbarkeiten des Krebses früh in seiner Entwicklung zu erfassen. Dr. Fennells Arbeit konzentriert sich darauf, diese initialen Mutationen zu bestimmen, um gezieltere therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Herausforderungen bei der Früherkennung

Dr. Dean Fennell, MD, thematisiert die erheblichen Herausforderungen bei der Früherkennung von Mesotheliom. In einer kleinen Studie war zirkulierende freie DNA bei Mesotheliom-Patienten nur begrenzt nachweisbar. Dies erschwert die Entwicklung eines Bluttests, der auf genetischen Markern basiert, für diese Krebsart. Dr. Fennell erwähnt Forschungen zu HMGB1 als potenziellem Frühmarker aus der Gruppe von Dr. Michele Carbone. Er kommt jedoch zu dem Schluss, dass derzeit keine zuverlässige Methode zur Früherkennung von Mesotheliom-Tumoren existiert. Diese Einschränkung verhindert derzeit eine effektive präventive Intervention.

Zukünftige Präventionsstrategien

Dr. Dean Fennell, MD, betont, dass Früherkennung und Prävention der Schlüssel im Umgang mit Mesotheliom sind. Er ist überzeugt, dass das Fachgebiet einen Punkt erreicht, an dem ein Screening auf Mesotheliom möglich werden könnte. Das verbesserte Verständnis der genomischen Grundlagen bietet eine Basis für zukünftige Screening-Methoden. Dr. Fennell räumt ein, dass Tests auf zirkulierende DNA für andere Krebsarten vielversprechend sind, Mesotheliom jedoch einzigartige Herausforderungen darstellt. Das Interview mit Dr. Anton Titov, MD, schließt mit der Feststellung, dass trotz aktueller Einschränkungen die Forschung zur Entwicklung effektiver Präventionsstrategien für Hochrisikopopulationen weitergeht.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Lassen Sie uns über die Genetik des Mesothelioms sprechen. Was ist die einzigartige molekulare Signatur des Mesothelioms? Wir wissen, dass Mesotheliom eine lange prämaligne Phase hat. Bietet das eine Chance für ein molekulares oder bildgebendes Screening bei Menschen mit Mesotheliom-Risiko? Oder ist das praktisch nicht umsetzbar?

Dr. Dean Fennell, MD: Nochmals eine ausgezeichnete Frage. Die letzten Jahre haben uns ein besseres Verständnis der genetischen Landschaft dieser Krebsart ermöglicht. Einige Aspekte des Mesothelioms machen es unter den Krebsarten ziemlich einzigartig. Wir sehen eine relativ kleine Anzahl von Mutationen, die sehr häufig verändert sind.

Dazu gehören Gene wie BAP-1 oder BRCA-assoziiertes Protein. Wir beobachten eine häufige Mutation oder Kopienzahlveränderung, die die Deletion eines Gens namens CDKN2A und MTAP umfasst. Und wir sehen Veränderungen bei NF2, einem Mitglied einer anderen Gruppe von Genen, und einem gemeinsamen Signalweg namens Hippo-Signalweg. Diese drei Veränderungen finden sich bei der überwiegenden Mehrheit der Mesotheliom-Patienten.

Was die Prädisposition für Mesotheliom betrifft, wurde 2011 gezeigt, dass eine Keimbahnmutation von BAP-1 das Risiko erhöht. Hier hat Dr. Michele Carbone einen großen Beitrag zum Verständnis der Übertragung von Keimbahnmutationen für BAP-1 geleistet. Dies kann mit dem sogenannten BAP-1-Tumorsyndrom assoziiert sein, das nicht nur mit Mesotheliom, sondern beispielsweise auch mit uvealen Melanomen im Auge in Verbindung gebracht wird.

Eine andere Krebsart, Nierenkrebs, kann bei BAP-1-Mutationen häufiger auftreten. Aber dies betrifft eine sehr kleine Gruppe von Patienten. Es ist nicht universell beim Mesotheliom. Die meisten Mesotheliome treten sporadisch durch Asbestexposition auf.

Aber wir glauben jetzt, gestützt auf gute Belege, dass eine Keimbahnmutation die Chance erhöht, an Mesotheliom zu erkranken, wenn man Asbest ausgesetzt ist. Die Hauptherausforderung in unserem Verständnis der Genetik liegt meiner Ansicht nach nicht nur in den Genen, die im ausgereiften Mesotheliom vorhanden sind.

Sondern auch in der Frage, in welcher Reihenfolge die Mutationen auftraten, die zur Bildung des Mesothelioms führten. Das ist etwas, woran wir gearbeitet haben, um zu verstehen, ob es so etwas wie eine Mutationsreihenfolge gibt. Wir versuchen wirklich herauszufinden, was diese allerersten Mutationen beim Mesotheliom sein könnten, um Behandlungen zu entwickeln, die die Verwundbarkeiten dieser Krebsart möglichst früh in ihrer Entstehung erfassen.

Dr. Anton Titov, MD: Mesotheliom ist also eine tödliche Krebsart, die oft spät diagnostiziert wird. Bei anderen Krebsarten werden Screening-Programme oder Impfungen eingesetzt, etwa gegen HPV. Sehen Sie in absehbarer Zukunft präventive oder Früherkennungsstrategien für Mesotheliom?

Dr. Dean Fennell, MD: Absolut. Ich denke, bei allen Krebsarten sind Früherkennung und, wo möglich, frühe Prävention der Schlüssel. Wir sind meiner Meinung nach an einem Punkt, an dem die Idee, nach Mesotheliom zu screenen, möglich werden könnte, weil wir jetzt ein gutes Verständnis der genomischen Grundlagen dieser Krebsart haben.

In einer kleinen Studie, die wir durchgeführt haben, konnten wir nicht feststellen, dass zirkulierende freie DNA in dieser Population von Mesotheliom-Patienten weit verbreitet ist. Daher könnte die Idee eines Bluttests, der die Genetik des Mesothelioms an zirkulierender freier DNA erfasst, für diese bestimmte Krebsart schwieriger umzusetzen sein.

Wir haben von bestimmten Faktoren gehört, zum Beispiel HMGB1. Das war wiederum eine Arbeit aus der Gruppe von Dr. Michele Carbone in Hawaii. Das könnte darauf hindeuten, dass HMGB1 ein sehr früher Marker für Mesotheliom ist. HMGB1 könnte früh in dieser Patientengruppe nachgewiesen werden.

Aber derzeit haben wir einfach keine Möglichkeit, Mesotheliom-Tumore frühzeitig zu erkennen. Daher können wir nicht mit einer Präventionsstrategie eingreifen.