Hämophilie A und Hämophilie B sind wichtige Bluterkrankheiten. Die klassische Therapie umfasst den Ersatz von Faktor acht und Faktor neun. Dies verhindert Blutungen, hauptsächlich in Gelenke, in die Muskeln, was für Patienten sehr schwächend sein kann. Aber es gibt neue Hämophilie-Medikamente, die entwickelt werden, zum Beispiel monoklonale Antikörper. Sie bieten keinen Gerinnungsfaktorersatz. Was ist der Behandlungsstandard für Hämophilie in der heutigen Zeit, im Zeitalter der Präzisionsmedizin? Was sind die neuen Behandlungen für Hämophilie A und Hämophilie B?

Lassen Sie uns sagen, dass die Hauptstütze, wenn nicht sogar der Goldstandard der Hämophilie-Behandlung, immer noch darin besteht, den mangelhaften Gerinnungsfaktor acht oder Faktor neun zu ersetzen. Die Behandlungen haben sich in Bezug auf Qualität, Reinheit, Wirksamkeit und auch Sicherheit kontinuierlich weiterentwickelt. Die Halbwertszeit im Plasma dieser Proteste, insbesondere von Hämophilie A Faktor acht, aber auch von Hämophilie B Faktor neun, ist relativ kurz. Es ist stundenlang. Die Halbwertszeit im Plasma von Faktor 8 beträgt 12 Stunden, die Halbwertszeit von Faktor 9 18 Stunden. Um also einen Faktor aufrechtzuerhalten, der die Blutung verhindert, was wir als Prophylaxe bezeichnen. Es ist natürlich die Hauptstütze der Behandlung; Sie benötigen eine sehr häufige intravenöse Infusion. Dies beeinträchtigt natürlich die Lebensqualität von Patienten mit Hämophilie. Denn obwohl sie gelernt haben, sich selbst in die Vene zu spritzen, nutzen sie Ports. Es ist kein leichtes Leben, sich jeden zweiten Tag selbst zu spritzen. Abgesehen davon war die Lebenserwartung von Patienten mit Hämophilie (sie sind Männer) selbst bis zu den wundersamen Fortschritten, die in den letzten zehn Jahren stattfanden, der ihrer Geschlechtsgenossen in der Allgemeinbevölkerung ähnlich geworden. Sie haben also eine ähnliche Lebenserwartung wie die anderen Männchen. Aber bei einer Lebensqualität ist das natürlich nicht optimal.

Um dieses Problem der Notwendigkeit häufiger Infusionen anzugehen, gab es mehrere Ansätze. Sie stellen die Fortschritte der letzten zehn Jahre dar, von Lego 2010 oder 2012. Und natürlich wird noch geforscht, mit den Perspektiven der Gentherapie werden wir uns danach befassen. Aber im Moment ist die Gentherapie noch nicht verfügbar. Der erste Schritt in Richtung einer neuen Hämophilie-Therapie war die Manipulation des Moleküls von Faktor acht und, einfacher, von Faktor neun, um diese kurze Halbwertszeit zu verlängern. Das Ergebnis war, dass die Patienten weniger häufige Infusionen benötigten. Und so haben sie eine bessere Lebensqualität. Sagen wir das, anstatt jeden Tag mit einem derzeit erhältlichen Produkt infundiert zu werden. Die Patienten können stattdessen jeden zweiten Tag mit Medikamenten infundiert werden. Bei Faktor acht können sich die Patienten alle drei oder vier Tage selbst infundieren. Es ist ein bedeutender Fortschritt. Und mit Faktor neun können Patienten einmal pro Woche infundiert werden, weil sie das Molekül von Faktor acht und neun manipuliert haben. Natürlich Faktor neun, ausgehend von einem besseren Punkt, weil Faktor neun selbst eine längere Halbwertszeit hat. Den Wissenschaftlern gelang es, die Halbwertszeit zu verlängern, um die Belastung durch intravenöse Infusionen deutlich zu reduzieren. Und es gibt weitere Fortschritte, die im Gange sind. Denn wahrscheinlich wird es sehr bald eine weitere Verlängerung der Halbwertszeit von Hämophilie-Behandlungen geben. Sie werden einmal pro Woche verabreicht, wenn nicht alle zehn Tage.

Natürlich benötigen sie eine intravenöse Infusion. Und da gab es gerade mit den USA dramatische Fortschritte. Es gibt ein Medikament, das ist ein monoklonaler Antikörper, der die Aktivität von Faktor acht nachahmt, ohne Faktor acht zu sein. Aber vom Standpunkt der Sicherstellung der Blutstillung und der Vermeidung von Blutungen ist es praktisch gleichbedeutend mit einer Faktorisierung von acht. Der große Vorteil ist, dass dieses Medikament einmal pro Woche subkutan verabreicht werden kann. Manchmal kann es auch alle zwei Wochen und in einigen glücklichen Fällen sogar alle 50 Tage gegeben werden. Dies ist Emicizumab (Hemlibra), das bereits zugelassen ist und für einen Patienten mit allen Schweregraden von Hämophilie A verfügbar ist. Es ist noch nicht für Hämophilie B verfügbar.Aber wie ich Ihnen bereits sagte, sind Patienten mit Hämophilie B besser dran, weil sie von einer besseren Halbwertszeit ausgehen. Mit der verlängerten Halbwertszeit von Medikamenten haben sie eine zufriedenstellende Behandlung erreicht. So hat Emicizumab (Hemlibra) die Lebensqualität dieser Patienten erheblich verändert, da sie sich jetzt selbst subkutan injizieren können. Dies ist natürlich aus offensichtlichen Gründen viel einfacher als die intravenöse Infusion.

Sie sind die Pipeline anderer Medikamente, die wir Non-Factor-Therapie nennen. Sie sind kein Faktorersatz. Sie sind Non-Factor-Medikamente. Wie gesagt, Emicizumab (Hemlibra) ist nicht Faktor acht, obwohl sich Emicizumab wie Fabrik-acht verhält. Diese Produkte sind in der Pipeline. Einer davon ist, dass ich Ihnen nicht den Markennamen, sondern den generischen Namen nennen werde. Es ist Fitusiran. Es gibt auch monoklonale Antikörper gegen den Tissue Factor Pathway Inhibitor. Sie sind aber noch nicht für den klinischen Einsatz zugelassen. Ihr Wirkmechanismus unterscheidet sich von Emicizumab. Sie gleichen die Blutstillung durch das natürlich vorkommende Antikoagulans Antithrombin, Protein C, wieder aus. Ich habe es am Anfang der Geschichte der Lebererkrankung erwähnt. Sie gleichen also die Hämostase wieder aus, indem sie die Aktivität des natürlich vorkommenden Inhibitors löschen und dadurch die Bildung von Thrombin fördern. Dies tritt sogar bei Patienten mit einem Mangel an Faktor acht oder Faktor neun auf. Was sind die Vorteile dieser neuen Nicht-Faktor-Hämophilie-Behandlungen? Wir wissen es noch nicht, weil sie noch nicht lizenziert sind; sie sind nicht verfügbar. Sie befinden sich in einer fortgeschrittenen Entwicklungsphase. Sie könnten dieses Jahr lizenziert werden.

Der Vorteil besteht darin, dass möglicherweise Medikamente gegen Hämophilie ohne Faktor wie Emicizumab subkutan verabreicht werden können. Aber auch ein längeres Raumintervall, zB einmal im Monat, ist ein weiterer Vorteil. Außerdem können sie auch Patienten mit Hämophilie B gegeben werden, weil sie sich in einer Situation befinden, in der die Bildung des letzten Gerinnungsschritts, nämlich eines Thrombus, gestört ist. Sie können also bei Hämophilie B eingesetzt werden. Emicizumab ist spezifisch für Faktor Acht. Es wirkt nicht bei Hämophilie B. Emicizumab kann auch bei anderen seltenen Gerinnungsstörungen angewendet werden, da seine Wirkung darin besteht, das natürlich vorkommende Antikoagulans zu unterdrücken. Es kommt also zu einem Ausgleich der Hämostase, ähnlich dem, was ich Ihnen zu Beginn der Diskussion bei Lebererkrankungen gesagt habe. Es ist also eine Neuheit; es ist noch nicht verfügbar, Emicizumab ist noch nicht verfügbar.

Trotzdem kann ich, sofern Sie keine spezielle Frage haben, auf den letztgenannten letzten Punkt eingehen, auf die Frage einer neuen Therapie. Patienten mit Hämophilie erfreuten sich bereits im letzten Jahrzehnt einer hervorragenden Lebensqualität. Die Lebenserwartung ist ähnlich der des Menschen in der Allgemeinbevölkerung. Aber natürlich gibt es aufgrund der unterschiedlichen Bedürfnisse der Patienten oder der Häufigkeit der Injektionen einige Probleme mit der Lebensqualität. Und okay, subkutane Injektionen sind einfacher, aber trotzdem lästig. Und so wollen Patienten mit Hämophilie geheilt werden. Ich spreche mit meinen Patienten über diesen wunderbaren Fortschritt in den letzten zehn Jahren. Die Patienten sagen, ok, ok, das stimmt, das ist besser, und sie profitieren von diesem Fortschritt. Auch wenn die Fortschritte in den vergangenen Jahren seit Beginn meiner langen Karriere fantastisch waren. Wie Sie sehen können, habe ich eine glänzende Zukunft hinter meinen Schultern. Ich habe also Hämophilie gesehen und behandelt, als all diese Therapien noch nicht verfügbar waren.

Aber Patienten mit Hämophilie wollen geheilt werden. Und für sie ist die Heilung die Gentherapie. Und Gentherapie ist der Transfer, die Korrektur des Gendefekts, der Transfer mit Vektoren, die das korrigierte Gen in den Körper bringen. Bei den Vektoren gibt es derzeit nur Virusvektoren. Der Gen-produzierende Faktor Acht oder Faktor Neun, der heute das Hauptziel in der Gentherapie der Hämophilie ist. Sie gehen in die Leber, und in der Leber stimulieren sie die Produktion von Faktor Acht oder Faktor Neun.Und tatsächlich befinden wir uns sowohl bei der Faktor-9- als auch bei der Faktor-8-Gentherapie in einem fortgeschrittenen Stadium. Wieso den? Weil das Gen kleiner ist. Daher war es einfacher, einen Gentherapievektor zu finden, der dieses relativ kleine Gen enthält. Faktor acht hat länger gedauert, weil es ein größeres Gen ist. Aber schließlich wurde dieses Problem gelöst. Das ist jetzt also kein Problem mehr.

Wir haben jetzt Beweise dafür, dass es in beiden Fällen eine endogene Produktion durch das Transgen gibt, durch das neue Gen von Faktor Neun und Faktor Acht. Wir haben Beweise für diese endogene Produktion. Die Patienten mit Hämophilie konnten sich vorher nicht selbst machen. Jetzt kann das Transgen die Gerinnung normalisieren und die Notwendigkeit einer Ersatztherapie vermeiden. Und viele dieser Hämophilie-Patienten beendeten die prophylaktische Behandlung, die frühzeitige Behandlung. Aber es gibt noch einige offene Probleme, die es wert sind, erwähnt zu werden. Wir kennen mehrere Antworten nicht. Das erste und für mich wahrscheinlich wichtigste unbekannte Problem ist, dass Gentherapie nicht an Kinder verabreicht werden kann; Gentherapie darf nur bei Erwachsenen angewendet werden. Wieso den? Weil Transgene in die Leber gelangen. Und natürlich integrieren sie sich nicht in das Gen. Gentherapievektoren gehen zu Perisomen. Und natürlich auch, ob sich die Leber regeneriert. Und die Leber der Kinder regeneriert sich, ihre eigenen Zellen übernehmen natürlich, und das Transgen verschwindet. Jetzt werden die Studien also bereits an Erwachsenen durchgeführt. Und natürlich, wenn ich mit der Mutter oder dem Patienten spreche, sind es meistens die Mutter oder die Kinder. Sie wollen mehr geheilt werden als die Erwachsenen. Selbst die Erwachsenen natürlich, aber Kinder wollen viel mehr eine Heilung von Hämophilie. Das ist also bisher das Hauptproblem. Und aus dem Grund, den ich genannt habe, sehe ich im Moment keine Lösung. Diese Studien wurden an Erwachsenen über 20 Jahren durchgeführt, was natürlich sehr wichtig ist. Und ich bin sicher, dass das Problem der Hämophilie-Gentherapie irgendwann angegangen werden wird. Aber im Moment möchte ich eine Abweichung in dem von mir erwähnten Hämophilie-Gentherapieprodukt hervorheben. Kein Gentherapieprodukt für Hämophilie ist zugelassen. Es ist also noch experimentell, es ist experimentell, es befindet sich in einem fortgeschrittenen Stadium.

Und neben den von mir erwähnten gibt es noch einige Fragen. Es gilt nicht für Kinder. Das ist das wahre Ziel der Heilung von Hämophilie. Wenn Sie darüber nachdenken, besteht das Problem darin, dass die Transgene auf die Leber gerichtet sind. Gentherapie-Transgene verursachen also einige Leberprobleme, einige Erhöhungen der Transaminasen. Einige meiner Kollegen nennen das Transaminitis. Aber es „Transaminitis“ zu nennen, bedeutet, das Phänomen zu trivialisieren. Ein Anstieg der Transaminasen führt dazu, dass einige Leberzellen absterben. Das ist also Nekrose. Daher mache ich mir ein bisschen Sorgen. Und deshalb ist es ein Problem. Es ist auch ein Problem, insbesondere bei der Faktor-acht-Gentherapie. Nach einigen Jahren lässt die Produktion von Faktor Acht aus dem Transgen etwas nach. Vor diesem Hintergrund ist die ideale Hämophilie-Gentherapie-Behandlungssituation eine einzige intravenöse Infusion, die einmal lebenslang verabreicht wird. Es wird nicht passieren. Und Sie werden eine Wiederholungsinfusion benötigen. Und hier gibt es Probleme, denn im Moment sind die Vektoren Viren. Und die Viren erzeugen die Entwicklung eines Antikörpers gegen die Viren. Es gibt Möglichkeiten, dieses Problem anzugehen. Aber er ist nicht sehr angenehm. Ich bin mir natürlich sicher, dass das Problem gelöst wird. Und ich möchte betonen, dass sich die Studien zur Entwicklung der Hämophilie-Gentherapie in der fortgeschrittenen Phase befinden. Aber keines erreichte die Zulassung der Regulierungsbehörde. Weder die EMEA in Europa noch die FDA in den Vereinigten Staaten haben diese Gentherapie für Hämophilie, die nur in Versuchsanordnungen verfügbar ist, bereits zugelassen.

Ja, gibt es noch andere Technologien, die vielleicht in der Forschungsphase für die Hämophilie-Gentherapie kommen könnten, die völlig anders sind und die nicht auf die Leber abzielen müssen?

Es gibt zum Beispiel Versuche, die Transgene durch Mikrovesikel zu brechen. Aber im Moment gibt es nur zwei Studien. Alle derzeit laufenden Studien basieren auf den Adeno-assoziierten viralen Vektoren. Es wird versucht, Lentivirus zu verwenden. Dies ist natürlich das Virus, das HIV und AIDS verursacht. Aber lentivirale Vektoren werden natürlich nackt sein. Sie hätten Vor- oder Nachteile. Der Vorteil wäre, dass sich Lentiviren in die DNA integrieren. Sie könnten also auch bei Kindern eingesetzt werden. Aber der Nachteil ist, dass die Integration in das Genom kein Problem verursachen kann, aber einige Probleme verursachen kann. Also die Bildung von Onkogenen, wie sie vor vielen Jahren stattfand. Ich erinnere mich nicht an den Fall dieses Jungen in Pennsylvania, ich glaube, er ist gelöst. Das geschah, wenn ich mich recht erinnere, im ersten Jahrzehnt des dritten Jahrtausends. Und dieses Problem wurde gelöst. Bisher waren die Nebenwirkungen, die ich erwähnt habe, Lebererkrankungen, hauptsächlich Lebererkrankungen. Auch die Tatsache, dass sie Antikörper gegen das Virus entwickeln. Also, ich denke, so weit, so gut, sagen wir, in den letzten zehn Jahren. Natürlich brauchen wir eine Langzeitbewertung [von Patienten mit Hämophilie nach Gentherapie]. Es ist also noch verfrüht, [Schlussfolgerungen zu ziehen]. Ich werde sagen, dass ich damit sehr zufrieden bin. Die Zulassungsbehörde unterscheidet sich in der Einschätzung mit den Herstellern dieser Gentherapieprodukte. Sie sind sehr langsam im Genehmigungsprozess. Und sie fordern weiterhin ein längeres Follow-up. Ich bin sicher, dass Biomarin Pharmaceutical davon ausgeht, dass das Hämophilie-Gentherapieprodukt innerhalb eines Jahres lizenziert wird. Es ist Biomarin, ein Hersteller des Faktor-Eight-Gentherapieprodukts. Sie sagen auch voraus, dass die Hämophilie-Gentherapie 2 Millionen kosten wird. Und nochmal ein kleiner Kommentar. Es ist eine riesige Summe. Aber wenn es einmal im Leben gemacht wird, sind die Kosten für die Hämophilie-Heilung immer noch beträchtlich. Und so denke ich, dass sich das wahrscheinlich lohnen wird, aber nur, wenn es nur einmal im Leben gegeben wird. Und bisher haben wir progressive Daten gesehen. Außerdem gibt es unter den mehr als 100 Patienten mit Hämophilie, die in einer klinischen Phase-III-Studie zur Faktor-Eight-Gentherapie mit Biomarin behandelt wurden, große Unterschiede zwischen den Patienten. Es gab mindestens einen Patienten, der einfach überhaupt nicht reagierte. Andere Patienten reagierten mit einer enormen Produktion von Faktor Acht, die sich dann stabilisierte. Aber im Allgemeinen lag das durchschnittliche Produktionsniveau von Factory Eight nach der Gentherapie bei etwa 20 % bis 30 %. Dies ist mehr als genug, um spontane Blutungen zu vermeiden. Sie benötigen möglicherweise eine zusätzliche Behandlung mit Faktor Acht für die Operation. Das Problem ist jedoch, dass der Behandlungseffekt langsam verschwindet. Und auch die geringe Fähigkeit, die Variabilität der Antworten vorherzusagen: meine Antwort vs. Ihre Antwort vs. ihre Antwort. Das ist also noch ein offenes Thema. Und wenn ich es wäre, würde ich noch ein gutes Jahr warten, wenn nicht noch länger, um diese Gentherapie für Hämophilie zuzulassen. Ich weiß nicht. Das könnten übrigens einige Probleme sein.

Nun, es kann noch fünf bis zehn Jahre dauern, bis die Gentherapie für Hämophilie zugelassen wird?

Nein, vielleicht bin ich zu pessimistisch; 5 bis 10 Jahre sind wahrscheinlich zu pessimistisch. Aber ich meine, ich habe keine Glaskugel zum Vorhersagen. Und natürlich hoffe ich, dass trotz des Drucks, der von den Herstellern der Hämophilie-Gentherapie kommt, aber auch einige der Patienten, aber ich wäre lieber sehr vorsichtig. Also noch einmal, auch weil wir bedenken müssen, dass, wie ich bereits erwähnt habe, das, was in den letzten 30 Jahren passiert ist, irgendwie wunderbar war. Und diese Hämophilie-Behandlungen und andere sind verfügbar. Aber auch mit dem, was verfügbar ist, der verlängerten Halbwertszeit Faktor Acht und Faktor Neun, Emicizumab (Hemlibra). In der Hämophilie-Behandlung wurden enorme Fortschritte erzielt.Das ist auch die Tatsache, dass die Aufsichtsbehörden sicher berücksichtigen, dass wir es nicht mit einer Krankheit zu tun haben, die verzweifelt ist, für die es keine Behandlung gibt, wie für viele neurologische Erkrankungen. Es lohnt sich, dort ein Risiko einzugehen, weil es keine andere Behandlung gibt, wie zum Beispiel bei Muskeldystrophie. Weniger dramatisch ist die Situation bei Mukoviszidose, Hämophilie oder Thalassämie. Diese Erkrankungen sind die häufigsten monogenen Erkrankungen. Für diese Krankheiten gibt es keine vergleichbare Lebenserwartung wie bei Menschen in der Allgemeinbevölkerung. Auch dies muss berücksichtigt werden, insbesondere von denen wie mir, die eher älter sind. Wie gesagt, ich habe eine glänzende Zukunft hinter ihren Schultern. Also das ist meine persönliche Ansicht. Meine Kollegen und einige der Patienten könnten also eine mutige Haltung einnehmen.