Fortgeschrittene Mesotheliombehandlung: Chemotherapie- und Immuntherapieoptionen

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• Historischer Chemotherapiestandard
• Durchbruch in der Immuntherapie
• Behandlung nach Subtyp
• Kombinationstherapiestudien
• Wichtige Immuntherapeutika
• Behandlungsoptionen bei Rezidiv
• Vollständiges Transkript

Historischer Chemotherapiestandard

Jahrelang war Pemetrexed in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin die einzige zugelassene systemische Behandlung des Mesothelioms. Laut Dr. Dean Fennell, MD, bot dieses Chemotherapieregime einen progressionsfreien Überlebensvorteil von etwa sechs Monaten. Die ursprüngliche Studie verzeichnete eine Ansprechrate von 40%. Die Behandlung ermöglichte eine gute Symptomkontrolle und einen nachweisbaren Überlebensvorteil im Vergleich zur Monotherapie.

Durchbruch in der Immuntherapie

Das Behandlungsspektrum für Mesotheliom veränderte sich 2020 grundlegend. Die CheckMate 743-Studie war wegweisend: Sie verglich die Kombinationsimmuntherapie aus Ipilimumab und Nivolumab mit der Standardchemotherapie. Dr. Dean Fennell, MD, erläutert, dass die Studie einen überlegenen Gesamtüberlebensvorteil zeigte, mit einer Hazard Ratio von etwa 0,74. Dieses signifikante Ergebnis führte zur raschen Zulassung dieser Immuntherapiekombination als First-Line-Behandlung durch die FDA, europäische Behörden und die britische MHRA.

Behandlung nach Subtyp

Die Wahl der besten Erstlinientherapie hängt stark vom histologischen Subtyp des Mesothelioms ab. Dr. Dean Fennell, MD, betont, dass für Patienten mit nicht-epitheloidem Mesotheliom die Entscheidung klar ist: Die Hazard Ratio für das Gesamtüberleben unter Immuntherapie lag unter 0,5 – ein erheblicher Vorteil gegenüber der Chemotherapie. Beim epitheloiden Subtyp war der Gesamtüberlebensvorteil zwischen Immuntherapie und Chemotherapie mit etwa sechs Monaten vergleichbar. Dies stellt einen entscheidenden Entscheidungspunkt für Onkologen und Patienten dar.

Kombinationstherapiestudien

Forscher arbeiten aktiv daran, die Behandlungsergebnisse beim epitheloiden Mesotheliom zu verbessern, unter anderem durch die Kombination von Immuntherapie mit Chemotherapie. Dr. Dean Fennell, MD, verweist auf den Erfolg dieses Ansatzes bei Lungenkrebs. Derzeit laufen mehrere Phase-III-Studien für Mesotheliom, darunter die DREAM3R-Studie mit Durvalumab plus Chemotherapie und die BEAT-meso-Studie, die Bevacizumab und Atezolizumab in Kombination mit Chemotherapie untersucht. Die Ergebnisse werden zeigen, ob die Kombinationstherapie zum neuen Standard wird.

Wichtige Immuntherapeutika

Das zugelassene Immuntherapieregime für Mesotheliom umfasst zwei Wirkstoffe: Nivolumab, das auf den PD-1-Immuncheckpoint abzielt, und Ipilimumab, das CTLA-4 hemmt. Dr. Dean Fennell, MD, weist darauf hin, dass Ipilimumab in der DETERMINE-Studie als Monotherapie unwirksam war. In Kombination mit Nivolumab entfaltet sich jedoch ein starker synergistischer Effekt, wie auch bei Melanom und Nierenzellkarzinom beobachtet. Diese beiden Medikamente sind die wichtigsten zugelassenen Immuntherapeutika für Mesotheliom.

Behandlungsoptionen bei Rezidiv

Für Patienten, deren Mesotheliom nach initialer platinbasierter Chemotherapie fortschreitet, gibt es Behandlungsoptionen. Dr. Dean Fennell, MD, war an der CONFIRM-Studie beteiligt, einer placebokontrollierten Doppelblindstudie, die den bislang einzigen Nachweis erbrachte, dass ein Medikament das Überleben im Rezidivsetting verbessert. Die Studie bestätigte, dass Nivolumab als Monotherapie das Überleben um etwa 30% steigern kann. Der Wirkstoff ist für bestimmte Patienten in Systemen wie dem britischen National Health Service verfügbar.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Wie gestaltet sich der klassische Ansatz der systemischen chemotherapeutischen Behandlung des Mesothelioms?

Dr. Anton Titov, MD: Welche Rolle spielen zielgerichtete Therapie und Immuntherapie in den aktuellen Behandlungsoptionen für Patienten mit Mesotheliom?

Dr. Dean Fennell, MD: Bis vor etwa einem Jahr, bis August letzten Jahres, hatten wir tatsächlich nur eine zugelassene systemische Behandlungsoption für Patienten mit Mesotheliom: Pemetrexed mit Cisplatin oder Carboplatin.

Diese Kombination bringt einen progressionsfreien Überlebensvorteil von etwa sechs Monaten. Insgesamt ist das nicht überwältigend. Die Ansprechraten in der Ursprungsstudie lagen bei 40%.

Mit der Chemotherapie erreichen wir eine gute Symptomkontrolle. Es gibt einen Überlebensvorteil aus der Originalstudie, die Pemetrexed plus Cisplatin mit Pemetrexed allein verglich.

Dann kam die Checkmate 743-Studie. Zuvor gab es Einarm- und Kombinationsstudien, darunter Ipilimumab und Nivolumab beim rezidivierten Mesotheliom, die vielversprechende Ergebnisse zeigten.

Die MAPS2-Studie hob den Nutzen von Ipilimumab und Nivolumab beim rezidivierten Mesotheliom hervor. Diese Behandlung wurde randomisiert gegen Chemotherapie getestet und erwies sich in der Hazard Ratio von etwa 0,74 für das Gesamtüberleben als überlegen.

Das führte letztes Jahr zur FDA-Zulassung, gefolgt von europäischer und britischer Zulassung durch die MHRA. Bei genauerer Betrachtung der Daten muss man die reflexartige Entscheidung für Immuntherapie vielleicht hinterfragen.

Beim nicht-epitheloiden Mesotheliom besteht kein Zweifel: Mit einer Hazard Ratio unter 0,5 für das Gesamtüberleben – teilweise bedingt durch die schlechtere Wirksamkeit der Chemotherapie in dieser Gruppe – ist Immuntherapie eindeutig die Therapie der Wahl. Das ist unstrittig.

Die Hauptfrage, die aktuell diskutiert wird, ist:

Dr. Anton Titov, MD: Was tun bei Patienten mit epithelialem malignen Mesotheliom?

Dr. Dean Fennell, MD: Ich erwähnte den Nutzen von sechs Monaten. Den sehen wir bei der Chemotherapie – und auch bei der Kombinationsimmuntherapie.

Betrachtet man das Gesamtüberleben in der Subgruppe des epithelialen Mesothelioms, zeigt sich kein signifikanter Unterschied zwischen Kombinationsimmuntherapie und Chemotherapie.

Daher besteht hier Spielraum für Verbesserungen. Viele Forscher weltweit verfolgen den Ansatz, Immuntherapie mit Chemotherapie zu kombinieren – ähnlich wie beim Lungenkrebs, sowohl kleinzelligem als auch nicht-kleinzelligem, wo dies bereits Standard ist.

Wir verstärken die Wirkung der Chemotherapie durch Immuntherapie oder umgekehrt. Ergebnisse aus Phase-III-Studien wie 227, BEAT-meso und der jüngsten DREAM3R-Studie bei Mesotheliom werden zeigen, ob durch Zugabe eines einzelnen Medikaments wie Durvalumab oder der Kombination aus Bevacizumab und Atezolizumab zur Chemotherapie eine Überlegenheit erreicht werden kann.

Beim Lungenkrebs waren die Ergebnisse spektakulär. Beim Mesotheliom hoffen wir auf ähnliches – aber nur die Zeit wird es zeigen.

Dr. Anton Titov, MD: Welche immuntherapeutischen Wirkstoffe werden derzeit bei Mesotheliom eingesetzt?

Dr. Anton Titov, MD: Was sind die Top-Wirkstoffe, und wie wählt man zwischen ihnen?

Dr. Dean Fennell, MD: Das ist einfach, denn die FDA-Zulassung gilt für Nivolumab. Es zielt auf den PD-1-Immuncheckpoint ab – hemmt also einen inhibitorischen Checkpoint und entfernt gewissermaßen den Schutzschild, mit dem sich der Tumor vor dem Immunsystem versteckt.

Ipilimumab wiederum blockiert CTLA-4. In der randomisierten Phase-2-Studie DETERMINE zeigte Ipilimumab als Monotherapie keine Wirksamkeit.

In Kombination mit Nivolumab jedoch – ähnlich wie beim Melanom und Nierenzellkarzinom – entfaltet sich eine starke Synergie. Das sind die beiden zugelassenen Medikamente und die Hauptimmuntherapeutika für Mesotheliom.

Ich möchte ergänzen, dass ich direkt an der CONFIRM-Studie beteiligt war. Wir haben den bislang einzigen Nachweis erbracht, dass ein Medikament – Nivolumab – das Überleben beim rezidivierten Mesotheliom nach platinbasierter Therapie verbessert.

In dieser placebokontrollierten Doppelblindstudie, die wir letztes Jahr erneut publizierten, bestätigten wir, dass Nivolumab das Überleben um etwa 30% steigern kann. Im britischen National Health Service ist es für bestimmte Patienten verfügbar.

Wie beim Lungenkrebs zu beobachten war, gehen Immuntherapien tendenziell vom Rezidiv- in die First-Line-Behandlung über. Genau das ist mit Ipilimumab und Nivolumab geschehen.