Zielgerichtete Therapie von Krebsstammzellen beim metastasierten Kolonkarzinom mit PRI-724

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• Herausforderung Krebsstammzellen
• Wirkmechanismus von PRI-724
• Klinische Studienergebnisse
• Bedeutung des WNT-Signalwegs
• Zukünftiges Behandlungsparadigma
• Vollständiges Transkript

Herausforderung Krebsstammzellen in der Kolonkarzinom-Behandlung

Dr. med. Heinz-Josef Lenz erläutert, warum Chemotherapie beim metastasierten Kolonkarzinom im Stadium 4 letztendlich versagt. Er veranschaulicht das Problem mit einer Baum-Analogie: Während Chemotherapie die „Blätter“ entfernt und die Operation die „Äste“ abschneidet, bleiben die „Wurzeln“ erhalten. Diese Wurzeln sind die Krebsstammzellen, auch tumorinitiierende Zellen genannt.

Diese Stammzellen sind gegen alle gängigen Chemotherapien hochresistent. Sie sind für die Tumorregeneration und Rezidive verantwortlich, was mit jeder weiteren Therapielinie zu sinkenden Ansprechraten führt. Dr. Lenz betont, dass eine neue Strategie nötig ist, um diese widerstandsfähigen Zellen gezielt anzugreifen und Heilung zu ermöglichen.

Wirkmechanismus von PRI-724: Differenzierung zur Eliminierung

Der innovative Ansatz von PRI-724 besteht nicht darin, Krebsstammzellen direkt abzutöten, sondern sie zur Veränderung zu zwingen. Dr. Lenz erklärt, dass diese Zellen in ihrem stammzellähnlichen Zustand nicht abgetötet werden können. Stattdessen stimuliert PRI-724 ihre Differenzierung in reifere, nicht-stammzellige Zelltypen.

Dieser Differenzierungsprozess ist entscheidend: Sobald die Kolonkarzinom-Stammzellen in normale Krebszellen umgewandelt sind, verlieren sie ihre schützende Resistenz. Diese nun verwundbaren Zellen können dann durch konventionelle Chemotherapie wirksam eliminiert werden, was den Krebs effektiv entwurzelt und sein Wiederauftreten verhindert.

Klinische Studienergebnisse und Monitoring

Dr. Lenz war Teil des Teams, das PRI-724 entwickelte und erstmals am Menschen testete. Die präklinischen Daten waren vielversprechend und zeigten, dass das Medikament Kolonkarzinom-Stammzellen in Labormodellen eliminieren kann. Dieser Erfolg führte zu einer First-in-Human-Proof-of-Principle-Studie.

Um die Wirksamkeit bei Patienten zu überwachen, nutzte das Team zirkulierende Tumorzellen. Durch die Verfolgung spezifischer Krebsstammzell-Marker auf diesen Zellen konnten sie nachweisen, dass PRI-724 auf molekularer Ebene wie beabsichtigt wirkt, und so frühe Daten zur biologischen Aktivität liefern.

Bedeutung des WNT-Signalwegs beim Kolonkarzinom

PRI-724 ist eine zielgerichtete Therapie, die den WNT-Signalweg hemmt. Dr. Lenz weist darauf hin, dass dieser Weg bei über 95 % aller Kolonkarzinome genetisch verändert ist, was ihn zu einem primären Behandlungsziel macht. Der WNT-Signalweg wird bereits in der menschlichen Embryonalentwicklung aktiviert und steuert sowohl Zellproliferation als auch Differenzierung.

Die Herausforderung bestand darin, nur den Proliferationsarm des Signalwegs zu hemmen, während der Differenzierungsarm stimuliert wird. Eine pauschale Hemmung des gesamten WNT-Signalwegs wäre zu toxisch. PRI-724 repräsentiert einen Schritt in Richtung dieser selektiven Targetierung, mit Fokus auf die spezifischen Interaktionen, die Krebsstammzellen am Leben erhalten.

Zukünftiges Behandlungsparadigma für metastasierte Erkrankungen

Dr. Lenz sieht eine neue Zukunft für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms im Stadium 4. Dieses Paradigma beinhaltet die Kombination eines stammzeldifferenzierenden Mittels wie PRI-724 mit traditioneller Chemotherapie. Diese Eins-zwei-Strategie legt zunächst die Wurzel des Krebses frei und zerstört sie dann.

Dieser Ansatz ist bei anderen Krebsarten wie der akuten promyelozytären Leukämie validiert, wo Retinsäure zur Differenzierung von Krebszellen eingesetzt wird, bevor sie abgetötet werden. Dr. Lenz ist überzeugt, dass die Targetierung von Kolonkarzinom-Stammzellen über den WNT-Signalweg die richtige Strategie ist, um letztendlich Heilungen bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom zu erreichen.

Vollständiges Transkript

Das vollständige Interviewtranskript zwischen Dr. med. Anton Titov und Dr. med. Heinz-Josef Lenz bietet einen detaillierten Einblick in die Diskussion über Krebsstammzellen und die Entwicklung von PRI-724. Dr. Lenz erläutert seine Baum-Analogie, den Wirkmechanismus des neuen Medikaments und die Ergebnisse aus frühen klinischen Studien. Das Gespräch behandelt die kritische Bedeutung des WNT-Signalwegs in der Kolonkarzinom-Biologie und das zukünftige Potenzial dieses zielgerichteten Ansatzes, die Behandlungsergebnisse für Patienten mit metastasierter Erkrankung zu verbessern.

Vollständiges Transkript

Krebsstammzellen sind für das Versagen der Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms im Stadium 4 verantwortlich. Wir entwickelten den WNT-Signalweg-Hemmer PRI-724 und setzten ihn erstmals beim Menschen ein. Mit Chemotherapie können wir Kolonkarzinom-Stammzellen abtöten.

Behandlung von Kolonkarzinom-Stammzellen: PRI-724 plus Chemotherapie. Kolorektale Karzinom-Stammzellen sind als tumorinitiierende Zellen bekannt. Ein führender deutsch-amerikanischer Onkologe für kolorektales Karzinom erörtert Kolonkarzinom-Stammzellen (tumorinitiierende Zellen). Chemotherapie versagt letztendlich, weil kolorektale Karzinom-Stammzellen regenerieren und der zielgerichteten Chemotherapie entkommen.

Das neue Medikament PRI-724 hemmt den Proliferationsanteil des WNT-Signalwegs. Krebsstammzellen müssen differenziert und dann durch Chemotherapie abgetötet werden, um den Krebs vollständig zu entfernen. Die Behandlung von kolorektalem Karzinom mit stammzeldifferenzierenden Medikamenten und Chemotherapie wird dazu führen, dass mehr Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom geheilt werden.

Zielgerichtete Stammzell-Chemotherapie-Optionen bei kolorektalem Karzinom. Gezielte Chemotherapie von Krebsstammzellen bei fortgeschrittenem Kolonkarzinom im Stadium 4. Eine medizinische Zweitmeinung bestätigt die Diagnose kolorektales Karzinom auf genetischer Ebene. Eine medizinische Zweitmeinung bestätigt auch, dass eine Heilung von metastasiertem Kolonkarzinom möglich ist.

Beste präzisionsmedizinische Stammzell-targetierende Behandlung für fortgeschrittenes Kolonkarzinom im Stadium 4 mit PRI-724. Eine medizinische Zweitmeinung hilft bei der Auswahl einer personalisierten, zielgerichteten Stammzellbehandlung für Stadium-4-kolorektales Karzinom mit Leber- oder Lungenmetastasen. Holen Sie sich eine medizinische Zweitmeinung bei fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. Vergewissern Sie sich, dass Ihre Präzisionsmedizin-Behandlung die beste ist.

Beste Behandlung von kolorektalem Karzinom durch den neuen WNT-Hemmer PRI-724 zur Differenzierung von tumorinitiierenden Zellen des kolorektalen Karzinoms. Video-Interview mit einem führenden Experten für die Behandlung von metastasiertem kolorektalem Karzinom aus Kalifornien. Behandlung von Kolonkarzinom-Stammzellen: PRI-724 zur Therapie des kolorektalen Karzinoms.

Dr. med. Anton Titov: Sie haben ein Medikament zur Behandlung von metastasiertem Kolonkarzinom entwickelt, das sich derzeit in klinischen Studien befindet. Diese Kolonkarzinom-Therapie heißt PRI-724. Es ist ein sehr vielversprechendes Medikament, das einen bestimmten molekularen Pathway targetiert: den WNT- und Beta-Catenin-Signalweg. Sie haben mit Dr. Michael Kahn im Comprehensive Cancer Center zusammengearbeitet und ein Medikament zur Behandlung von Kolonkarzinom im Stadium 4 entwickelt.

Können Sie uns etwas über dieses Kolonkarzinom-Medikament erzählen? Was könnte diese neue Therapie Patienten in Zukunft bringen?

Dr. med. Heinz-Josef Lenz: Es ist wichtig zu verstehen, dass wir Kolonkarzinom nicht allein mit Chemotherapie heilen können. Warum? Ich verwende gerne das Beispiel eines Baumes. Diese Analogie hilft zu erklären, warum unsere Chemotherapie letztendlich versagt und warum wir bei Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium 4 und Lebermetastasen eine Operation benötigen, um Heilung zu erreichen.

Der Grund ist folgender: Wir beginnen mit Chemotherapie bei Patienten mit kolorektalem Karzinom im Stadium 4 und Lebermetastasen. Die initialen Ansprechraten sind sehr hoch, bei 60 % bis 70 %. Aber wenn der metastasierte Kolonkarzinom-Tumor im Stadium 4 wieder zu wachsen beginnt, müssen wir die Chemotherapie wechseln. Die Ansprechrate sinkt dann auf 10 % oder 20 %.

In der dritten Therapielinie fällt die Ansprechrate auf etwa 2 %. Warum? Sind die Behandlungen schwächer? Oder was ist mit dem Kolonkarzinom-Tumor passiert? Ich denke, es ist wie bei einem Baum, den man fällen will. Das ist die Analogie.

Manchmal geben wir einem Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom im Stadium 4 Chemotherapie. Wir entfernen sozusagen die Blätter vom Baum. Dann operieren wir die metastasierten Kolonkarzinom-Tumore in der Leber – das ist, als ob wir Äste abschneiden. Anschließend entfernen wir den primären Kolonkarzinom-Tumor, vergleichbar mit dem Abschneiden des Stammes.

Aber der Baum wächst immer wieder nach. Der metastasierte Kolonkarzinom-Tumor im Stadium 4 kehrt oft zurück.

Dr. med. Heinz-Josef Lenz: Wie können wir Kolonkarzinom heilen, wenn wir nur Äste vom „Krebsbaum“ abschneiden? Wir müssen den Baum entwurzeln. Die Wurzeln von Kolonkarzinom und anderen Krebsarten sind die Krebsstammzellen. Diese sind resistent gegen alle Chemotherapien, die wir für Kolonkarzinom-Patienten haben.

Wie können wir Krebsstammzellen targetieren? Wir können sie nicht abtöten, aber wir können sie stimulieren, sich zu differenzieren. Dann können wir die differenzierten Krebsstammzellen mit Chemotherapie abtöten. Wir entwickelten und testeten den Medikamentenkandidaten PRI-724 erstmals in der Klinik.

Wir konnten zeigen, dass wir Kolonkarzinom-Stammzellen in präklinischen Modellen eliminieren können. Dieser Erfolg führte zur First-in-Human-Proof-of-Principle-Studie. Wir überwachten die Wirksamkeit von PRI-724 mithilfe von zirkulierenden Kolonkarzinom-Tumorzellen.

Dr. med. Heinz-Josef Lenz: Wir wussten, dass PRI-724 wirkt. Wir wissen, was mit den PRI-724-Molekülen im Körper passiert. Wir überwachten die Krebsstammzell-Marker. Für die Zukunft brauchen wir Kolonkarzinom-Medikamente, die die zugrundeliegenden Wurzeln des Krebses targetieren. Diese neuen Medikamente werden zuerst Kolonkarzinom-Stammzellen differenzieren, damit wir sie dann mit Chemotherapie abtöten können.

Ich bin überzeugt, dass wir auf diese Weise in Zukunft Kolonkarzinom im Stadium 4 heilen können. Wir werden Kolonkarzinom heilen, wenn wir die richtigen Medikamente finden, die Krebsstammzellen differenzieren und abtöten. Bei anderen Krebsarten wie der Leukämie differenziert Retinsäure die Zellen, die dann abgetötet werden können, um den Patienten zu heilen.

Bei Kolonkarzinom und anderen Krebsarten ist es wahrscheinlich nicht so einfach. Aber ich halte dies für den richtigen Ansatz zur Behandlung von metastasiertem Kolonkarzinom im Stadium 4. PRI-724 war eines der ersten Medikamente, die den WNT-Signalweg targetieren. Das WNT-Gen ist bei über 95 % der Kolonkarzinom-Tumore verändert.

WNT ist ein extrem interessanter molekularer Signalweg, weil er der erste ist, der in einem sich entwickelnden Leben aktiviert wird. Bereits bei vier Zellen wird dieser Weg aktiviert, weil zu diesem Zeitpunkt bereits Wachstum und Differenzierung gesteuert werden müssen.

Zellen des wachsenden menschlichen Körpers müssen ihre Richtung kennen. Es ist ein Prozess der Differenzierung und Proliferation. Das war in der Vergangenheit die Herausforderung: Man kann den Wnt-Signalweg nicht einfach insgesamt hemmen, da dies zu toxisch wäre.

Dr. med. Heinz-Josef Lenz: Man muss den Proliferationsanteil des Wnt-Signalwegs hemmen, aber den Differenzierungsanteil stimulieren. Dann hat man eine Chance, Kolonkarzinom zu heilen. Ich bin überzeugt, dass Wnt ein Schlüsselweg für die Entwicklung neuer Kolonkarzinom-Medikamente ist. So werden wir in Zukunft metastasiertes Kolonkarzinom im Stadium 4 heilen können.

Darmkrebsstammzellen verursachen Therapieversagen. Tumorinitiierende Zellen. Die Behandlung von metastasierendem Darmkrebs im Stadium 4 mit dem WNT-Signalweg-Inhibitor PRI-724 ist wirksam.