Diagnose und Behandlung der zytophagen histiozytären Pannikulitis und des Zytokinsturms

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• Seltene Erkrankungspräsentation
• Eskalation zum Multiorganversagen
• Diagnosekriterien für Zytokinsturm
• Initiales Behandlungskonzept
• Anakinra als bahnbrechende Intervention
• Patienten-Ergebnisse nach Genesung
• Vollständiges Transkript

Seltene Erkrankungspräsentation

Dr. Randy Cron, MD, beschreibt den Fall einer 14-jährigen Patientin mit einer extrem seltenen Erkrankung: der zytophagen histiozytären Pannikulitis. Dabei handelt es sich um eine schwere Entzündung des Fettgewebes. Seit ihrem sechsten Lebensmonat litt die Patientin täglich unter hohem Fieber. Chronische Entzündungen und eine Steroidtherapie hatten ihr Wachstum erheblich beeinträchtigt. Mit 14 Jahren entsprach ihre Körpergröße der einer durchschnittlichen Siebenjährigen.

Eskalation zum Multiorganversagen

Nach anfänglicher Behandlung mit Glukokortikoiden und Ciclosporin verschlechterte sich ihr Zustand rapide. Sie wurde mit Multiorganversagen auf der Intensivstation aufgenommen. Dr. Randy Cron, MD, schildert ihren kritischen Zustand: Herzversagen, das drei inotrope Medikamente erforderte, akutes Atemnotsyndrom, Nierenversagen und Pankreatitis. Zudem entwickelte sie eine Koagulopathie und fiel nach einem Anfall ins Koma.

Diagnosekriterien für Zytokinsturm

Dr. Cron bestätigte, dass die Patientin die Kriterien für einen schweren Zytokinsturm erfüllte. Proinflammatorische Zytokine waren sowohl im Blut als auch in der Zerebrospinalflüssigkeit stark erhöht. Onkologen initiierten daraufhin eine Therapie mit dem Chemotherapeutikum Etoposid (VP-16). Diese Behandlung zielt darauf ab, das Immunsystem zu unterdrücken, um den Zytokinsturm zu kontrollieren – gegebenenfalls gefolgt von einer Knochenmarktransplantation.

Initiales Behandlungskonzept

Trotz aggressiver Therapie mit Etoposid, Ciclosporin und Steroiden verschlechterte sich ihr Zustand weiter. Die Ferritinwerte und Leberenzyme stiegen stark an. Dr. Randy Cron, MD, und sein Kollege Dr. Ed Behrens wurden zur Konsultation hinzugezogen. Sie erkannten die ernste Prognose und die dringende Notwendigkeit einer neuartigen Therapie, um ihr Leben zu retten.

Anakinra als bahnbrechende Intervention

Inspiriert durch die Arbeit von Dr. Virginia Pascual schlug Dr. Cron den Einsatz von Anakinra vor – einem rekombinanten Interleukin-1-Rezeptorantagonisten. Das Medikament hatte sich bereits bei der Behandlung von Kindern mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis bewährt, die ebenfalls ein hohes Risiko für Zytokinstürme aufweisen. Nach Rücksprache mit der Familie und dem Behandlungsteam wurde Anakinra als letzte Option verabreicht.

Patienten-Ergebnisse nach Genesung

Die Reaktion auf Anakinra war schnell und eindrücklich. Dr. Randy Cron, MD, berichtet, dass die Patientin innerhalb von zwei Tagen aus dem Koma erwachte. Nach sechs Tagen verließ sie die Intensivstation, nach zwei Wochen wurde sie entlassen. Dieser Fall demonstrierte das enorme Potenzial der gezielten Zytokinblockade. Persönlich motivierte er Dr. Cron, seinen Forschungsschwerpunkt auf die Erforschung von Zytokinsturmsyndromen zu verlagern.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov, MD: Professor Cron, gibt es eine klinische Fallgeschichte, die einige der Themen veranschaulicht, über die wir heute gesprochen haben?

Dr. Randy Cron, MD: Ja, vielleicht kehren wir zu der Patientin zurück, die ich erwähnt habe – die ich in Philadelphia zusammen mit meinem Kollegen Dr. Ed Behrens behandelte. Damals war er Fellow, bereits Kinderarzt, aber auf dem Weg zum Facharzt für pädiatrische Rheumatologie.

Wir sahen dieses junge Mädchen in der Klinik. Sie war damals 14 und litt an einer chronischen, extrem seltenen Erkrankung: der zytophagen histiozytären Pannikulitis. Davon hatte ich noch nie gehört und hoffe, nie wieder zu sehen.

Dieses unglückliche Mädchen hatte seit ihrem sechsten Lebensmonat täglich hohes Fieber bis 40 °C. Durch die Pannikulitis – eine Entzündung des Fettgewebes – hatte ihr Immunsystem praktisch ihr gesamtes Fettgewebe zerstört.

Als wir sie mit 14 trafen, hatte sie die Größe einer Siebenjährigen. Wir vermuteten, dass dies auf die chronische Entzündung, die das Wachstum hemmt, und/oder die Steroidtherapie zurückzuführen war, die ebenfalls wachstumshemmend wirkt.

Ihr Leben war also sehr schwer. Sie stellte sich uns mit Bauchschmerzen vor, hatte eine vergrößerte Leber und Entzündungszeichen. Also setzten wir erneut Glukokortikoide ein – kurzfristig sehr wirksam.

Wir begannen mit Steroiden; sie hatte bereits viele Therapien ausprobiert. Bevor sie zu uns kam, war sie sogar am NIH und hatte einen TNF-Hemmer erhalten. Es bestand der Verdacht, dass dies Probleme im Zentralnervensystem verursacht haben könnte.

Daher wurde das Medikament abgesetzt. Als sie zu uns kam, nahm sie im Wesentlichen nur noch Akupunktur – seit etwa eineinhalb Jahren. Also starteten wir Steroide und Ciclosporin, das zwischen gezielter Zytokinblockade und breiter Immunsuppression liegt, aber eher in Richtung Steroide wirkt. Es hemmt viele Funktionen der Lymphozyten, die eine Vielzahl von Zytokinen produzieren.

Wir begannen also eine breite Immunsuppression, und es ging ihr etwas besser. Doch leider kehrte sie innerhalb eines Monats zurück – dieses Mal als stationäre Patientin, die schnell auf die Intensivstation verlegt wurde.

Sie erlitt einen Anfall, fiel ins Koma und entwickelte ein Multiorganversagen. Ihr Herz versagte; sie benötigte drei inotrope Medikamente, um Blutdruck und Herzfunktion aufrechtzuerhalten. Sie hatte ein akutes Atemnotsyndrom.

Ihre Lungen waren auf den Bildern praktisch weiß und mit Flüssigkeit gefüllt; sie wurde mit sehr hohen Beatmungseinstellungen versorgt, um überhaupt Sauerstoff ins Blut zu bekommen. Ihre Nieren versagten; sie hatte eine Pankreatitis, was immer ein schlechtes Zeichen ist.

Ihre Blutzellwerte waren niedrig, ihr Immunsystem also völlig dereguliert. Sie entwickelte eine Koagulopathie bzw. disseminierte intravasale Koagulation (DIC), sodass sie stark blutungsgefährdet war. Und ihr Zentralnervensystem war schwer beeinträchtigt.

Wir konnten proinflammatorische Zytokine sowohl im Blut als auch in der Zerebrospinalflüssigkeit nachweisen. Für mich persönlich war sie das kränkste Kind, das ich je gesehen habe – und das später die Intensivstation unversehrt verlassen hat.

Das war im Jahr 2004. Damals rief man pädiatrische Onkologen hinzu, denn bevor wir begannen, Zytokinblocker einzusetzen, erfüllten Patienten wie sie die Kriterien für familiäre oder generische Zytokinstürme. Oft sind diese Kriterien für später auftretende Fälle zu restriktiv, sodass man sie nicht anwendet, um Fehldiagnosen zu vermeiden.

Doch sie war so krank, dass sie die Kriterien eindeutig erfüllte. Die Onkologen verfolgten daher – gestützt auf Open-Label-Studien – ein Protokoll mit Etoposid (VP-16), einem Chemotherapeutikum, das das Immunsystem praktisch auslöscht.

Wenn man den Zytokinsturm so unter Kontrolle bringt, bereitet man den Patienten auf eine Knochenmarktransplantation vor, um das Immunsystem neu zu starten. Jedenfalls begann man bei ihr mit Etoposid, setzte Ciclosporin in höherer Dosierung fort und behielt die Steroide bei.

Schließlich erinnerten sie sich, dass wir sie ambulant gesehen hatten, und riefen uns zur Konsultation auf die Intensivstation. Zu diesem Zeitpunkt ging es ihr schlechter. Ihre Krankheitsmarker – including Ferritin und Leberenzyme – stiegen weiter an.

Klinisch benötigte sie mehr Unterstützung; ihr Zustand verschlechterte sich. Zu dieser Zeit hatte Dr. Virginia Pascual – damals in Dallas, jetzt in New York – über den Einsatz von Anakinra berichtet, einem rekombinanten humanen Protein, das die Bindung von Interleukin-1-alpha und -beta an ihren Rezeptor blockiert.

Sie hatte gezeigt, dass das Medikament lebensrettend für zehn Kinder mit schwerer systemischer juveniler idiopathischer Arthritis war. Wir wussten also davon. Und wir wussten auch, dass diese Kinder ein hohes Risiko für Zytokinstürme hatten – ähnlich wie bei unserer 14-Jährigen.

Also argumentierten wir: Wenn es diesen Kindern half, könnte es auch ihrem Zytokinsturm helfen. Zudem war uns bekannt, dass das Medikament relativ sicher war; es war ursprünglich für rheumatoide Arthritis zugelassen worden, sodass es viele Langzeitdaten gab.

Es erwies sich zwar nicht als optimal für rheumatoide Arthritis, war aber gut untersucht. Sogar bei Sepsis wurde es getestet. Im Nachhinein zeigt sich, dass Sepsis-Patienten mit Zytokinsturm-Merkmalen von Anakinra profitierten.

Jedenfalls hatten wir Grund zur Hoffnung, dass es ihr helfen könnte – obwohl es, soweit wir wussten, noch nie für einen Zytokinsturm eingesetzt worden war. Also sprachen wir mit der Familie und dem Behandlungsteam: "Können wir es versuchen?" Ich war überzeugt, dass sie sonst nicht überleben würde.

Innerhalb von zwei Tagen erwachte sie aus dem Koma, nach sechs Tagen verließ sie die Intensivstation, nach zwei Wochen war sie entlassen. Mein Kollege und ich zogen später nach Birmingham.

Er blieb jedoch Fakultätsmitglied am Children's Hospital of Philadelphia und betreute sie weiter, bis sie in die Erwachsenen-Rheumatologie wechselte.

Ihr Leben danach war nicht einfach, aber sie profitierte eindeutig von Anakinra. Für mich persönlich war das ein Wendepunkt – damals forschte ich zu Lupus und AIDS aus immunologischer Perspektive.

Doch mit der Zeit verlagerte ich den Schwerpunkt meines Labors auf die Erforschung von Zytokinstürmen, nicht zuletzt wegen dieser Patientin. Die Möglichkeit, eine aussichtslose Situation durch die Gabe eines einzigen Medikaments zu verändern, war beeindruckend.