Von-Willebrand-Krankheit: Diagnose, Therapiefortschritte und erworbene Formen

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• Diagnose der Von-Willebrand-Krankheit
• Therapieoptionen: Desmopressin
• Therapieoptionen: Plasmaprodukte
• Neue VWF-Konzentrate
• Erworbene Von-Willebrand-Krankheit
• MGUS und Blutungsneigung
• Thrombozythämie und VWD
• Vollständiges Transkript

Diagnose der Von-Willebrand-Krankheit

Die Von-Willebrand-Krankheit ist die häufigste vererbte Blutungsstörung. Dr. Pier Mannucci betont, dass die Diagnosestellung komplex ist und anspruchsvolle Labortechniken erfordert. Sein Rat: Patienten mit Verdacht auf eine Blutungsstörung sollten zur Abklärung an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden.

Eine genaue Diagnose umfasst die Messung des Von-Willebrand-Faktor-Antigens, die Bewertung der thrombozytenassoziierten Von-Willebrand-Faktor-Eigenschaften und – entscheidend – die Bestimmung der Gerinnungsfaktor-VIII-Spiegel. Dr. Mannucci erläutert, dass bei der Von-Willebrand-Krankheit ein sekundärer Mangel an Faktor VIII auftritt, da der Von-Willebrand-Faktor als dessen Chaperon im Kreislauf fungiert.

Therapieoptionen: Desmopressin

Desmopressin ist eine wichtige nicht-plasmabasierte Therapieoption bei der Von-Willebrand-Krankheit. Dr. Pier Mannucci weist darauf hin, dass dieses synthetische Medikament die Freisetzung von endogenem Von-Willebrand-Faktor und Faktor VIII aus zellulären Speichern stimuliert.

Die Behandlung ist hochwirksam, hat jedoch spezifische Einschränkungen. Dr. Mannucci stellt klar, dass Desmopressin nur bei Patienten angewendet werden kann, die funktionellen Von-Willebrand-Faktor produzieren, und für sehr schwere Krankheitsformen nicht geeignet ist.

Therapieoptionen: Plasmaprodukte

Plasmaderivate bleiben eine Hauptstütze der Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit. Diese Medikamente enthalten sowohl Von-Willebrand-Faktor als auch Faktor VIII und ersetzen wirksam beide mangelhaften Proteine.

Dr. Pier Mannucci beschreibt diese Produkte als Stand der Technik in der Therapie. Sie sind besonders essenziell für Patienten mit schwerer Erkrankung, die Desmopressin nicht vertragen, und bieten eine zuverlässige Methode zur Kontrolle und Prävention von Blutungsereignissen.

Neue VWF-Konzentrate

Der jüngste Fortschritt ist die Entwicklung rekombinanter Von-Willebrand-Faktor-Konzentrate. Dr. Pier Mannucci erklärt, dass diese Produkte nur das primär mangelhafte Protein – den Von-Willebrand-Faktor – ersetzen.

Dies ist ein bedeutender Vorteil. Glücklicherweise, so Dr. Mannucci gegenüber Dr. Anton Titov, steigen die endogenen Faktor-VIII-Spiegel einige Stunden nach der Infusion an, da dessen Produktion bei Von-Willebrand-Patienten genetisch normal ist.

Erworbene Von-Willebrand-Krankheit

Die erworbene Von-Willebrand-Krankheit wird nicht durch einen Gendefekt verursacht. Stattdessen beschreibt Dr. Pier Mannucci sie als einen Zustand, bei dem im Laufe des Lebens eines Patienten etwas den Von-Willebrand-Faktor aus dem Kreislauf entfernt oder zerstört.

Diese Form ist stets sekundär zu einer anderen zugrunde liegenden Störung. Dr. Mannucci identifiziert die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und die essentielle Thrombozythämie als zwei der häufigsten Ursachen dieser erworbenen Blutungsstörung.

MGUS und Blutungsneigung

Die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) kann zu einer erworbenen Von-Willebrand-Krankheit führen. Dr. Pier Mannucci erklärt, dass das bei MGUS produzierte abnorme Immunglobulinprotein den Von-Willebrand-Faktor aus dem Blut absorbieren kann.

Dieser Absorptionsmechanismus entfernt den entscheidenden Gerinnungsfaktor aus dem Kreislauf. Folglich kann ein Patient mit ansonsten benigner MGUS mit einem signifikanten Blutungsproblem als Hauptsymptom vorstellig werden.

Thrombozythämie und VWD

Die essentielle Thrombozythämie ist eine weitere Hauptursache der erworbenen Von-Willebrand-Krankheit. Bei dieser myeloproliferativen Erkrankung können die Thrombozytenzahlen auf über eine Million ansteigen – einen Zustand, den Dr. Pier Mannucci als "Thrombozyten-Milliardäre" bezeichnet.

Diese extreme Anzahl von Thrombozyten absorbiert den verfügbaren Von-Willebrand-Faktor. Dr. Mannucci merkt an, dass die Behandlung darauf abzielt, die Thrombozytenzahl auf normale Werte zu senken, was anschließend den Von-Willebrand-Faktor-Mangel korrigiert und die Blutung stoppt.

Vollständiges Transkript

Dr. Anton Titov: Die Von-Willebrand-Krankheit ist die häufigste vererbte Blutungsstörung. Was gibt es Neues in der Diagnose und Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit?

Dr. Pier Mannucci: Die Von-Willebrand-Krankheit erzeugt aufgrund ihrer Häufigkeit großes Interesse, ist aber sicherlich weniger schwerwiegend als Hämophilie A und Hämophilie B. Sie ist jedoch viel häufiger, daher das hohe Interesse. Es liegt auch daran, dass der Phänotyp der Von-Willebrand-Krankheit recht komplex ist. Die Diagnose der Von-Willebrand-Krankheit ist nicht einfach.

Diese Patienten sollten bei Verdacht an ein spezialisiertes Zentrum überwiesen werden. Das durchschnittliche Labor und auch die durchschnittliche hämatologische Abteilung sind in der Regel nicht besonders vertraut mit den anspruchsvollen Techniken, die für die Diagnose der Von-Willebrand-Krankheit erforderlich sind.

Die Tests haben sich verbessert, basieren aber immer noch auf der Messung des Von-Willebrand-Faktor-Antigens und auch der thrombozytenassoziierten Von-Willebrand-Faktor-Eigenschaften. Es gibt mehrere Tests, die verwendet werden können; sie sind alle mehr oder weniger nützlich.

Es ist auch sehr wichtig, den Spiegel von Faktor VIII zu bestimmen, denn bei der Von-Willebrand-Krankheit besteht nicht nur ein Mangel an Von-Willebrand-Faktor, sondern auch ein sekundärer Mangel an Gerinnungsfaktor VIII. Es ist wie bei Hämophilie, aber aus einem anderen Grund: Das Faktor-VIII-Gen funktioniert sehr gut, und die Produktion des Proteins ist normal.

Das einzige Problem ist, dass bei der Von-Willebrand-Krankheit das Chaperon von Faktor VIII im Kreislauf fehlt. Wenn der Von-Willebrand-Faktor mangelhaft oder dysfunktional ist, sinkt Faktor VIII. So sind Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit auch an Faktor VIII mangelhaft.

Bei der Diagnose der Von-Willebrand-Krankheit sollte man also auch Faktor VIII messen. Was die Behandlung betrifft, sollten einige Faktoren berücksichtigt werden. Von-Willebrand-Faktor ist wichtig, aber auch die assoziierten begleitenden Faktoren – obwohl sie sekundär sind – ebenfalls Faktor VIII.

Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit profitieren von einer ausgezeichneten Behandlung. Es gibt Medikamente, die plasmaderivierte Produkte enthalten; sie enthalten sowohl Faktor VIII als auch Von-Willebrand-Faktor, um beide mangelhaften Faktoren zu ersetzen. Diese Medikamente werden seit vielen Jahren verwendet. Sie repräsentieren den Stand der Technik, und wahrscheinlich sind diese Medikamente immer noch die Hauptstütze der Behandlung.

Es gibt auch Desmopressin. Es wurde tatsächlich zuerst von uns in Italien beschrieben. Desmopressin ist ein synthetisches Medikament, das die Freisetzung von endogenem Faktor VIII und Von-Willebrand-Faktor aus zellulären Speichern stimuliert. So kann Desmopressin zur Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit verwendet werden, ohne auf Plasmaprodukte zurückgreifen zu müssen.

Aber Desmopressin kann nur bei Patienten verwendet werden, die eine kleine Menge Von-Willebrand-Faktor und auch Faktor VIII produzieren. So kann Desmopressin nicht bei einer sehr schweren Form der Von-Willebrand-Krankheit verwendet werden. Dann muss man die Ersatztherapie mit einem plasmaderivierten Produkt verwenden, das sowohl den mangelhaften Von-Willebrand-Faktor als auch Faktor VIII enthält.

Die jüngste Neuheit ist das Aufkommen des Von-Willebrand-Ersatzprodukts, das den Von-Willebrand-Faktor und nicht Faktor VIII ersetzt. Dies ist ein Vorteil, weil natürlich die Von-Willebrand-Krankheit der primäre Mangel des Von-Willebrand-Faktors ist. Aber man muss berücksichtigen, dass Faktor VIII auch mangelhaft ist.

Glücklicherweise, wenn man diesen Patienten Von-Willebrand-Faktor infundiert, wird nach drei oder vier Stunden Faktor VIII endogen vom Individuum produziert. Weil, wie gesagt, bei der Von-Willebrand-Krankheit kein Defekt im Faktor-VIII-Protein vorliegt. So sind Von-Willebrand-Faktor-only-Konzentrate die letzte Ressource im Armamentarium zur Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit.

Sie haben einige Indikationen, aber insgesamt haben wir eine breite Palette von Produkten, die zur Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit verwendet werden können. Es ist eine sehr zufriedenstellende Behandlung bei der kongenitalen Form der Von-Willebrand-Krankheit.

Dr. Anton Titov: Wie Sie erwähnt haben, sind die meisten Von-Willebrand-Fälle vererbt. Aber es gibt auch eine erworbene Form der Von-Willebrand-Krankheit. Was ist eine erworbene Form der Von-Willebrand-Krankheit?

Dr. Pier Mannucci: Eine erworbene Form der Von-Willebrand-Krankheit liegt vor, weil es keinen Defekt im Von-Willebrand-Gen gibt, wie bei der vererbten kongenitalen Von-Willebrand-Krankheit. Aber es passiert etwas während des Lebens eines Patienten mit erworbener Von-Willebrand-Krankheit. Etwas entfernt den Von-Willebrand-Faktor aus dem Blutkreislauf, oder etwas zerstört ihn.

Ein typisches Beispiel sind zwei hämatologische Erkrankungen, die relativ häufig sind. Eine ist die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz, MGUS. Diese Individuen sind in der Regel glücklich; sie haben keine besonderen Probleme. Das abnorme Protein, das sie produzieren, kann aufnehmen; es kann den Von-Willebrand-Faktor absorbieren und aus dem Kreislauf entfernen.

In gewissem Sinne ist das monoklonale Protein ein Immunglobulin. Es fängt den Von-Willebrand-Faktor aus dem Kreislauf, und so entwickelt der Patient mit diesen Abnormalitäten (MGUS) eine erworbene Von-Willebrand-Krankheit. Diese Situation ist in der Regel ziemlich benigne. Früher wurde sie benigne monoklonale Gammopathie genannt; jetzt heißt sie monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS).

So werden sie also an Von-Willebrand-Faktor mangelhaft, und sie bluten. Patienten, die MGUS haben, haben manchmal kein Problem außer dem Problem der Blutung, weil das abnorme Protein den Von-Willebrand-Faktor absorbiert.

Ein weiteres typisches Beispiel ist, wenn Thrombozyten bei der myeloproliferativen Erkrankung, insbesondere essentielle Thrombozythämie, beteiligt sind. Bei dieser Krankheit kann man zum Millionär der Thrombozyten werden. Thrombozyten können über 1 Million im Blutkreislauf gehen. Thrombozyten können einerseits Thrombosen verursachen, aber auch Thrombozyten können Blutungen verursachen, weil eine enorme Anzahl von Thrombozyten dazu neigt, den Von-Willebrand-Faktor im Blutkreislauf zu absorbieren.

So werden Patienten mit essentieller Thrombozythämie oder myeloproliferativer Erkrankung sekundär an verfügbarem Von-Willebrand-Faktor mangelhaft. Die Behandlung besteht darin, die Thrombozytenzahl innerhalb der normalen Grenzen zu senken. Auf diese Weise wird auch die Abnormalität des Von-Willebrand-Faktors korrigiert, weil sie streng mit der Anzahl der Thrombozyten zusammenhängt. Es ist ein Problem der Thrombozyten-Milliardäre, wie ich sie nenne.

Es gibt andere Ursachen für die erworbene Von-Willebrand-Krankheit, aber diese Ursachen sind wahrscheinlich die häufigsten. Im Allgemeinen ist die erworbene Von-Willebrand-Krankheit sekundär zu einer anderen Krankheit. Es gibt Herzerkrankungen; ein Patient könnte abnorme mechanische Herzklappen tragen. Aber ich denke, der Mechanismus ist die Absorption oder Zerstörung von verfügbarem Von-Willebrand-Faktor an anderen Proteinen oder an anderen Zellen.

So ist der Defekt im Von-Willebrand-Faktor nicht auf Genebene beeinträchtigt, aber er erscheint im Kreislauf mangelhaft.